心腎綜合征的相關(guān)性研究

王歆月

河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院心內(nèi)科 053000

隨著人口老齡化進(jìn)程加速，心力衰竭（HF）發(fā)病人數(shù)逐年增加，同時(shí)，慢性腎臟?。–KD）致腎衰竭（RF）的發(fā)病率也顯著升高。當(dāng)HF與RF共存時(shí)即為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS），二者相互作用，互為因果，進(jìn)一步加速了多器官功能衰竭，病死率增加[1］。HF發(fā)病率與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，并且RF在一定程度上決定HF患者的預(yù)后[2］。目前對(duì)CRS的認(rèn)識(shí)還十分有限，亦缺乏針對(duì)性強(qiáng)的有效治療措施，是臨床處理的難題，因此，心腎綜合征的相關(guān)性研究和探討，對(duì)尋求心腎綜合征有效預(yù)防及治療措施具有重要意義。

1 CRS的定義與分型

2005年初，荷蘭學(xué)者Bongartz等針對(duì)HF與RF發(fā)病率顯著增加，兩種疾病共存時(shí)預(yù)后惡化的臨床及病理、生理學(xué)改變的特點(diǎn)，首次提出了CRS的概念。最初對(duì)于CRS的定義僅包括由于嚴(yán)重慢性心衰導(dǎo)致的慢性腎功能不全。但由于CRS包括不同的臨床急慢性心臟或腎衰竭，無論心臟還是腎臟作為原發(fā)性受損器官均可通過不同的機(jī)制影響另一器官的功能，2008年Roneo等人對(duì)CRS的定義作了進(jìn)一步細(xì)化，共分為5個(gè)亞型[3］：1型心腎綜合征：即急性心腎綜合征，是一組急性心力衰竭，如肺水腫、急性失代償性心力衰竭、心源性休克、嚴(yán)重的右心力衰竭等，導(dǎo)致急性腎衰竭的疾病，此型最常見。左心室收縮功能異常患者更易發(fā)生急性腎損傷，約70%以上的患者出現(xiàn)心源性休克。2型心腎綜合征：即慢性心腎綜合征，是指慢性心功能異常引起進(jìn)行性的腎功能不全。3型心腎綜合征：即急性心腎綜合征，較1型少見，為突然出現(xiàn)的原發(fā)性腎功能惡化導(dǎo)致急性心功能不全，例如心力衰竭、心律失常、缺血等。4型心腎綜合征：即慢性心腎綜合征，是原有的慢性腎臟疾病導(dǎo)致心室肥厚、舒張功能不全，和／或不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加的癥候群。5型心腎綜合征：即繼發(fā)性心腎綜合征，是指因急性或慢性的全身疾病導(dǎo)致心腎功能損害的一組綜合征。

2 CRS的發(fā)病機(jī)制

研究結(jié)果表明，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（renin angiotension aldosterone，RAAS）、一氧化氮（nitron oxygen，NO）／反應(yīng)性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的失衡、炎癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）是心腎相互作用中重要的調(diào)控因子，在CRS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.1 RAAS的作用 HF時(shí)腎臟灌注減少可激活RAAS，RAAS可通過下列途徑加重 HF：（1）血管緊張素和醛固酮對(duì)心肌的直接作用所導(dǎo)致的心臟重構(gòu)和纖維化；（2）近端腎小管鈉重吸收增加和醛固酮逃逸，可引起心臟擴(kuò)張、左心室肥大，同時(shí)抑制心腎反射的作用；（3）血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生增加，可增加腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈的血管緊張度，以出球小動(dòng)脈為主，因而增加了腎小球毛細(xì)血管壓力和濾過分?jǐn)?shù)，同時(shí)損傷了腎小球?yàn)V過屏障對(duì)大分子物質(zhì)的選擇性；（4）血管緊張素Ⅱ的非血流動(dòng)力學(xué)作用在CRS的進(jìn)展中也起重要作用，包括ROS的產(chǎn)生增加，細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、前纖維生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B的表達(dá)增加，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成增加以及巨噬細(xì)胞的活化和滲透等[4］。

2.2 NO／ROS失衡 HF時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，體內(nèi)ROS蓄積，使NO生物利用度降低，引起血管內(nèi)皮功能損傷及NO其他生理學(xué)效應(yīng)喪失。Kielstein等[5］發(fā)現(xiàn)，HF患者腎灌注壓下降，NO介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能降低與內(nèi)源性NO合酶濃度密切相關(guān)，這與慢性腎功能不全發(fā)病機(jī)制極為相似。因此，NO與ROS失衡在CRS中起著重要作用。

2.3 炎癥的影響 炎癥是CRS的一個(gè)基本特性。慢性腎功能不全時(shí)外周血的炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α以及C反應(yīng)蛋白可以預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化[6］。HF患者血漿和心肌細(xì)胞中的腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6水平顯著增加，并與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。CRS時(shí)慢性炎性反應(yīng)能夠促進(jìn)ROS合成，刺激RAAS等加速心腎功能的損害。

2.4 SNS的影響 HF早期SNS激活。然而SNS的過度激活可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、心臟肥大和局灶性心肌壞死。HF和慢性腎功能不全患者SNS長(zhǎng)期過度激活導(dǎo)致β腎上腺素受體不敏感，又可引起壓力感受器反射失調(diào)、心律穩(wěn)定性降低及心律失常的易感性增加。長(zhǎng)期SNS過度激活對(duì)腎內(nèi)血管壁有著促生長(zhǎng)作用，從而使腎素釋放增加[7］。

2.5 利鈉肽系統(tǒng)（natriuretie peptidesystem，NPS）的作用 NPS在CRS中的作用受到越來越多的關(guān)注。NPS是一個(gè)心血管內(nèi)分泌系統(tǒng)，由3種肽組成，包括心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretie peptide，BNP）和C型利鈉肽（C natriuretie peptide，CNP）[8］。NPS具有極強(qiáng)的抗增殖和抗纖維化活性，因而在慢性心、腎疾病進(jìn)程中可保護(hù)靶器官免受損害。此外，NPS還可以通過抑制RAAS的激活、抑制抗利尿激素的釋放及抑制交感神經(jīng)而達(dá)到排鈉、利尿、擴(kuò)血管和降血壓等作用[9］。

3 生物標(biāo)志物對(duì)發(fā)現(xiàn)早期CRS的意義

3.1 腦利鈉肽（BNP）的意義 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BNP水平與其心血管疾病病死率、總病死率和腎臟疾病的進(jìn)展相關(guān)。CRS患者由于腎臟清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物的能力下降，導(dǎo)致BNP和NT－ProBNP（BNP 前 體 N－terminal portion of brain natriuretic peptide）在體內(nèi)被動(dòng)蓄積影響了血漿BNP和NT－ProBNP水平在判斷心力衰竭中的作用[10］。研究表明[11］，在血漿 NT－proBNP水平較高的急性心力衰竭患者中，GFR＜60ml／（min·L）1.73m2或血肌酐水平上升≥0.3mg／dl（26.52μmol／L）（1mg／dl＝88.4μmol／L）預(yù)后較差，而在血漿 NT－proBNP較低的急性心力衰竭患者中預(yù)后與GFR或血肌酐水平無關(guān)，可見血漿NT－proBNP水平更能反應(yīng)心腎綜合征患者病情的嚴(yán)重程度。

3.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的意義中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophilgelatinase－associated lipocalin，NGAL）是發(fā)現(xiàn)最早期急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的標(biāo)志物。在兒童接受靜脈注射造影和心臟體外循環(huán)手術(shù)需要心肺轉(zhuǎn)流術(shù)時(shí)證明，血、尿NGAL是AKI 2h內(nèi)可檢測(cè)到的敏感度和特異度都很高的指標(biāo)[12］。最近的研究表明，測(cè)定尿NGAL檢測(cè)AKI敏感度為90%，特異度為99.5%。相反，在AKI時(shí)，肌酐上升可能需要1～3d[13］。Damman等[14］報(bào)道 HF者尿NGAL水平較對(duì)照組顯著升高。NGAL也可作為對(duì)比劑引發(fā)的AKI和重癥患者AKI的監(jiān)測(cè)，在早期診斷和早期干預(yù)治療方面具有重要意義。

3.3 胱蛋白酶抑制劑C的意義 胱蛋白酶抑制劑C是一種蛋白酶抑制劑，體內(nèi)以相當(dāng)恒定的速率產(chǎn)生，其不受年齡、性別、種族和肌肉容積的影響，不出現(xiàn)在尿液中，能較血清肌酐更早期發(fā)現(xiàn)腎小球功能異常，并能在腎小球自由濾過并被近端腎小管上皮重吸收。已有建議將它作為腎功能指標(biāo)[15］。此外，在HF失代償?shù)◆５幕颊咧?，它是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后標(biāo)志物。

3.4 腎臟損傷分子1的意義 腎臟損傷分子1是缺血或腎毒性損傷近曲小管后在尿液中測(cè)到的蛋白質(zhì)，與NGAL一樣，出現(xiàn)在AKI早期尿液中，對(duì)缺血性AKI更為特異，并可能有助于區(qū)分損傷的類型和部位[16］，與NGAL聯(lián)合應(yīng)用的敏感性很高。HF患者入院后可根據(jù)這些標(biāo)志物進(jìn)行危險(xiǎn)分層。這些標(biāo)志物有助于更早期發(fā)現(xiàn)腎損傷并幫助確定腎臟損傷的部位。此外，這些標(biāo)志物可以幫助確定腎功能惡化的根本病因，為及時(shí)有效地采取干預(yù)措施提供依據(jù)。

4 CRS的防治

CRS的防治并非一個(gè)獨(dú)立的過程，需要深入了解患者的臨床因素，在每個(gè)患者身上尋找一個(gè)平衡點(diǎn)，兼顧心臟疾病及腎臟疾病，制定個(gè)體化、全面化的治療措施。加強(qiáng)慢性心衰的預(yù)防和治療是預(yù)防CRS發(fā)生的根本措施。大多數(shù)CRS患者處于心衰的終末期，臨床處理非常棘手。

4.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） ACEI類藥物在降壓同時(shí)可降低糖尿病腎病的尿蛋白、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，在一定程度上可延緩心力衰竭及腎功能惡化。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也支持中度腎功能不全患者使用該類藥物可延長(zhǎng)生存時(shí)間。有研究證明，由于腎功能不確定而停用ACEI類藥物的心力衰竭患者死亡率較高[17］。因此，只要腎功能不是進(jìn)行性惡化及高鉀血癥，應(yīng)盡可能長(zhǎng)期應(yīng)用。

4.2 重組人腦利鈉肽（奈西立肽） 隨著心肌舒張被釋放，有抵消RAAS和SNS激活、對(duì)抗醛固酮和利尿的作用。HF利尿的患者可能會(huì)導(dǎo)致利鈉肽分泌的快速減少或抵抗，從而引起腎血流量減少。目前有證據(jù)表明，非低血壓HF患者低劑量應(yīng)用腦鈉利肽可以改善患者的腎臟功能，其機(jī)制是通過抑制RAAS和 SNS的激活[18］。

4.3 重組人類促紅細(xì)胞生成素 重組人類促紅細(xì)胞生成素增加紅細(xì)胞生成，增加組織中灌注的氧數(shù)量，可在一定程度上影響HF和RF組織重塑和纖維化進(jìn)程，改善HF患者的活動(dòng)耐力。重組人類促紅細(xì)胞生成素還表現(xiàn)出抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、減輕心腎組織損傷和促使血管新生等多方面的骨髓造血以外的功能。使用促紅細(xì)胞生成素將血紅蛋白從100g／L升高到120g／L時(shí)，顯著降低心腎聯(lián)合損害患者的發(fā)病率，改善生存時(shí)間和生存質(zhì)量[19］。對(duì)于HF合并RF的患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗HF和抗RF治療的基礎(chǔ)上，給予促紅細(xì)胞生成素治療，可能對(duì)患者有益。

4.4 超濾 當(dāng)傳統(tǒng)的藥物治療方法無效，或患者對(duì)利尿劑無反應(yīng)時(shí)，超濾是一種機(jī)械方式通過半透膜直接從血漿中去除機(jī)體多余水分的有效方法。超濾技術(shù)發(fā)展至今日益成熟和完善，包括單純間斷超濾、連續(xù)緩慢超濾和連續(xù)靜－靜脈血液濾過等。單純間斷超濾可在短期內(nèi)清除大量水分，常用于治療急性肺水腫或中重度慢性心衰。許多患者在間斷超濾脫水后恢復(fù)對(duì)利尿劑的反應(yīng)。但超濾過快可導(dǎo)致患者血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定。緩慢連續(xù)超濾通常用于頑固性水腫而不伴有急性腎衰的患者，連續(xù)治療數(shù)日可明顯改善血流動(dòng)力學(xué)，減輕前負(fù)荷，提高心肌收縮力。主要的不良反應(yīng)為低血壓、電解質(zhì)紊亂等。

4.5 血管加壓素拮抗劑 血管加壓素由神經(jīng)垂體分泌，主要功能是血管收縮和通過作用于腎小管的水通道增加水分的重吸收，選擇性阻滯腎臟血管加壓素受體可減少腎臟對(duì)水分的重吸收。選擇性腎臟血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦可有效清除體內(nèi)多余的水分，使低鈉血癥患者提高血鈉水平。在ACTIV（Acute and chronictherapeutic impact of a vasopressin antagonist）試驗(yàn)中，急性心衰患者接受托伐普坦24h后體質(zhì)量較安慰劑組和標(biāo)準(zhǔn)治療組明顯減輕，尿量增加，血鈉水平輕度升高。其后EVEREST（Efficacy of vasopressin antagonist in heart failure outcomestudy with tolvaptan）試驗(yàn)納入更多急性心衰患者，結(jié)果證實(shí)早期使用托伐普坦可增強(qiáng)腎臟的利尿作用，減輕體質(zhì)量，但長(zhǎng)期預(yù)后與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此長(zhǎng)期療效尚不肯定。

4.6 腺苷受體拮抗劑 選擇性作用于活化的腺苷A1受體，促進(jìn)利尿。在腎功能受損患者腺苷釋放增加，與其受體結(jié)合后使腎臟入球小動(dòng)脈收縮，減少腎血流量，促使腎小管增加對(duì)鈉的重吸收。已有的腺苷拮抗劑（BG9719）可改善腎血流量，增加尿鈉排出。在一項(xiàng)對(duì)急性心衰伴容量過度負(fù)荷患者的研究中，BG9719與利尿劑合用明顯增加尿量。對(duì)呋塞米引起腎功能減退的患者，BG9719除可增強(qiáng)呋塞米的利尿作用，還可保護(hù)腎功能。目前正在進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)腺苷拮抗劑的安全性和有效性，以進(jìn)一步確定對(duì)腎功能的保護(hù)作用和心血管終點(diǎn)事件的可能益處。

目前，CRS因其治療效果差、預(yù)后不良，國(guó)際上對(duì)CRS日趨關(guān)注。臨床在處理CRS時(shí)應(yīng)當(dāng)具體情況具體分析，積極去除病因和誘因，并注意多學(xué)科之間的溝通，以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。今后將進(jìn)一步研究探討：CRS的發(fā)生機(jī)制，現(xiàn)有藥物在CRS中的應(yīng)用策略，開發(fā)新型治療藥物等。目前如何保護(hù)和改善慢性心衰患者的腎功能仍是一個(gè)難題。

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