楊 龑(綜述)，潘家華(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科，合肥230001;2.廬江縣人民醫(yī)院兒科，安徽廬江231500)

支氣管哮喘已是目前全球最常見的慢性疾病之一，而且近20年來(lái)全球范圍內(nèi)哮喘發(fā)病率和嚴(yán)重程度逐年提高，尤其是兒童［1］。但其原因尚不清楚，衛(wèi)生假說(shuō)認(rèn)為與生命早期微生物感染暴露減少［2］和環(huán)境中作為危險(xiǎn)因素的污染物的增多有關(guān)。近年來(lái)，隨著成人吸煙率的上升，環(huán)境煙草煙霧(environmental tabacco smoke，ETS)作為室內(nèi)空氣污染的主要來(lái)源，被認(rèn)為是哮喘發(fā)病中一個(gè)重要環(huán)境因素。由于空氣的稀釋作用，ETS中多數(shù)成分的濃度低于主流煙霧，但是由于側(cè)流煙霧在較低的溫度條件下產(chǎn)生，一些致癌物和毒性物質(zhì)生成的側(cè)流煙霧要比主流煙霧高，所以，一定程度上被動(dòng)吸煙者所受到的煙草危害比主動(dòng)吸煙者更加嚴(yán)重。相對(duì)于成人，兒童暴露于ETS中的危害更大。由于兒童正處于發(fā)育期，器官組織發(fā)育不完善，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)還不穩(wěn)定，在抵抗能力和代謝能力上都不如成人，另外在相同的外暴露條件下，兒童單位體質(zhì)量的換氣率相對(duì)較高，會(huì)吸入較多的ETS［3］;兒童對(duì)環(huán)境煙草煙霧的危害沒有清醒的認(rèn)識(shí)，很少會(huì)主動(dòng)采取回避預(yù)防措施［4］。ETS不但可以增加哮喘的患病率，而且可導(dǎo)致哮喘患者肺功能下降，增加哮喘嚴(yán)重程度，降低哮喘患者對(duì)治療的反應(yīng)?，F(xiàn)就ETS對(duì)于兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展、治療的影響及可能機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 ETS與兒童哮喘的發(fā)生

1.1 不同時(shí)期的影響 不同時(shí)期的ETS暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)生的影響不同。母孕期及出生后的ETS暴露可增加發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)［5］。大部分學(xué)者認(rèn)為，妊娠期ETS暴露對(duì)兒童哮喘的影響更大，妊娠期吸煙的母親，其子女在出生后更容易罹患呼吸系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)大樣本薈萃分析研究［6］的調(diào)查對(duì)象包括12個(gè)國(guó)家5萬(wàn)多兒童，涵蓋了妊娠期、出生后2年以及調(diào)查當(dāng)時(shí)3個(gè)時(shí)期的ETS暴露情況，結(jié)果提示妊娠期ETS暴露作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響胎兒出生后呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率。另有一項(xiàng)研究［7］發(fā)現(xiàn):妊娠期ETS暴露與兒童哮喘的發(fā)病明顯相關(guān)，且與妊娠期母親吸煙量呈正相關(guān)(＜10支/d，OR 為1.25;＞10支/d，OR 為1.36)。

1.2 不同吸煙者的影響 家庭中不同吸煙者對(duì)于兒童哮喘發(fā)生的影響強(qiáng)度不同。大量臨床研究證實(shí)，相對(duì)于其他家庭成員的吸煙行為，母親的吸煙行為要比家庭其他成員吸煙對(duì)孩子造成的影響更大［8］，與兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展具有更大的相關(guān)性，提示母親妊娠期的吸煙行為與出生后ETS暴露相比，對(duì)兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展的影響更為重要。另一項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，隨著家庭中吸煙者的增多，兒童發(fā)生喘息的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。當(dāng)家庭成員中有一人吸煙時(shí)，兒童發(fā)生喘息風(fēng)險(xiǎn)的OR為1.2(95%可信區(qū)間1.0～1.4)，而當(dāng)家庭成員中有兩個(gè)人吸煙時(shí)，喘息風(fēng)險(xiǎn)的OR則上升為1.4(95%可信區(qū)間1.2～1.4)［9］。

2 ETS與兒童哮喘的發(fā)展

在ETS的研究中，有多項(xiàng)研究結(jié)果證明ETS可以增加兒童哮喘患病率［10］。對(duì)85項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，ETS可使兒童哮喘患病率增加21%～37%。不僅如此，對(duì)已經(jīng)診斷為哮喘的兒童，ETS暴露還會(huì)對(duì)哮喘的控制產(chǎn)生不良影響，可加重哮喘病情，引起哮喘急性加重、降低哮喘控制水平，增加急性發(fā)作及急診就診次數(shù)、住院率和誤課時(shí)間，加重哮喘患者的負(fù)擔(dān)。甚至頭發(fā)中的尼古丁水平也與哮喘患者住院的危險(xiǎn)性明顯正相關(guān)［11］。因此，對(duì)于兒童，減少ETS暴露可以降低哮喘患病的風(fēng)險(xiǎn)，而哮喘患兒更應(yīng)該避免煙草暴露，有利于控制哮喘。

ETS可改變多種藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性，可誘導(dǎo)一些藥物代謝酶的產(chǎn)生，還可改變藥物的清除率，因此需調(diào)整藥物的劑量，從而使哮喘的治療受到嚴(yán)重影響。近期研究表明，ETS暴露可以降低哮喘患者對(duì)吸入和口服糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的治療效果，因此哮喘患者不易控制病情［12］。2009年全球哮喘防治創(chuàng)議(global initiative for asthma，GINA)也指出，ETS不僅使肺功能降低，同時(shí)降低患者對(duì)GC的敏感性，并增加難治性哮喘的發(fā)生概率。值得注意的是，ETS對(duì)哮喘治療產(chǎn)生的影響可能是可逆的，減少哮喘患兒的ETS暴露能夠大大提高哮喘的治療效果。有研究表明減少哮喘患兒ETS暴露，能夠使急診就診的次數(shù)、住院次數(shù)、缺課天數(shù)、急救藥物使用次數(shù)均隨之下降，兒童哮喘較能得到更好的控制［13］。對(duì)慢性哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，戒煙后可以部分恢復(fù)哮喘患者對(duì)GC治療的敏感性。

此外，ETS可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450家族中酶的表達(dá)，使茶堿清除增加58%～100%，致茶堿半衰期較不吸煙者降低50%，ETS暴露的哮喘兒童體內(nèi)茶堿清除率增加51%。ETS對(duì)于其他抗哮喘藥物，如白三烯調(diào)節(jié)劑和β受體激動(dòng)劑等的影響研究尚少。

3 ETS與兒童哮喘發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制

3.1 ETS與哮喘發(fā)生的可能機(jī)制 研究認(rèn)為［14］哮喘是一種免疫缺陷導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)性疾病，本質(zhì)特征是多種細(xì)胞參與的呼吸道慢性炎癥，隨病程延長(zhǎng)可產(chǎn)生呼吸道不可逆性縮窄和呼吸道重構(gòu)，ETS使哮喘本來(lái)就復(fù)雜病理生理過(guò)程更加復(fù)雜。

3.1.1 ETS與免疫異常 多因素作用引起輔助性T細(xì)胞1(Th1)/輔助性T細(xì)胞2(Th2)亞群比例失衡貫穿于哮喘的各個(gè)階段。樹突狀細(xì)胞被認(rèn)為是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的專職性抗原呈遞細(xì)胞，它不僅能促進(jìn)初始T細(xì)胞的分化，而且可以活化CD4+T細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，在Th1/Th2偏移中起關(guān)鍵作用。近幾年的研究表明［15］:樹突狀細(xì)胞在變應(yīng)性哮喘炎癥鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中是一個(gè)處于更上游的始動(dòng)因子，與哮喘病理中多種炎性細(xì)胞，如輔助性T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等關(guān)系密切。ETS不僅影響樹突狀細(xì)胞的數(shù)量，而且對(duì)樹突狀細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子也有作用。有研究發(fā)現(xiàn)，香煙水溶物可以抑制IL-12的產(chǎn)生而促進(jìn)IL-10的釋放［16］。另外，ETS可能通過(guò)增加GATA-3蛋白和mRNA表達(dá)，同時(shí)抑制T-bet蛋白和mRNA表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Th1/Th2偏移，在哮喘呼吸道炎癥及呼吸道重塑的形成中扮演著重要角色，此為ETS加重哮喘的免疫學(xué)機(jī)制之一。

3.1.2 ETS與細(xì)胞凋亡 脂質(zhì)過(guò)氧化作用主要是指在多不飽和脂肪酸(PUFA)中發(fā)生的一種自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，被認(rèn)為是許多損傷的起點(diǎn)過(guò)程。在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)存在抗氧化酶系統(tǒng)可清除有害自由基，從而起到保護(hù)細(xì)胞膜及重要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能完整的作用。ETS中含有大量活性自由基，它們是高度不穩(wěn)定的物質(zhì)，可使細(xì)胞膜產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化作用，從而減弱細(xì)胞膜的功能，使細(xì)胞膜受體及膜表面的酶滅活，并增加組織通透性，而現(xiàn)在已知大量的膜受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均受細(xì)胞膜氧化狀態(tài)的影響?；钚匝踹€可以使細(xì)胞DNA發(fā)生斷裂，通過(guò)共價(jià)結(jié)合蛋白來(lái)改變其活性或功能，并參與呼吸道重構(gòu)。ETS中的多環(huán)芳烴，經(jīng)細(xì)胞色素P450活化成親電子化合物，也可攻擊DNA，形成共價(jià)的DNA復(fù)合物，引起DNA堿基錯(cuò)配。DNA單鏈或雙鏈斷裂，導(dǎo)致DNA損傷。損傷的DNA可以上調(diào)損傷細(xì)胞內(nèi)p53蛋白含量，引發(fā)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡。

3.1.3 ETS與神經(jīng)機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)機(jī)制在哮喘的發(fā)病中亦起著至關(guān)重要的作用。其中非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)釋放的某些神經(jīng)肽可以引起神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，起到放大免疫性炎癥的作用，而參與哮喘的發(fā)病。由支氣管肺C纖維興奮導(dǎo)致其含有的神經(jīng)肽的釋放引起的神經(jīng)源性炎癥，可能在咳嗽敏感性改變以及咳嗽發(fā)病中起重要作用［17］。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的具有最強(qiáng)的舒張血管活性的神經(jīng)肽，其廣泛存在于呼吸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和無(wú)髓感覺神經(jīng)纖維末梢中，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［18］、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等作用。研究發(fā)現(xiàn)，慢性ETS暴露可使豚鼠支氣管組織中CGRP含量增加。推測(cè)可能的機(jī)制:ETS作為一種化學(xué)刺激，可以使呼吸道上皮細(xì)胞脫落，暴露上皮下的感覺神經(jīng)末梢，通過(guò)辣椒素介導(dǎo)，使CGRP釋放增加;ETS還可以減少呼吸道內(nèi)上皮細(xì)胞產(chǎn)生的中性內(nèi)切酶，降低其活性，因而減少CGRP的降解，導(dǎo)致呼吸道內(nèi)CGRP的堆積。從而更加放大其所致的神經(jīng)源性炎癥作用。

3.1.4 ETS與基因易感性 哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為哮喘是一種由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用而形成的多基因遺傳病，其中遺傳度占48%～79%［19］。一些研究證實(shí)了基因型、ETS與哮喘之間的相關(guān)性，尤其是已知哮喘易患基因暴露于環(huán)境因素時(shí)對(duì)哮喘表型的影響［20］。谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶(glutathione S transferase，GST)的一些基因亞型參與煙草煙霧的去毒作用過(guò)程。這些特定的基因亞型能夠增加ETS暴露兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)可導(dǎo)致更加嚴(yán)重的哮喘癥狀［21］。有研究顯示，GSTM1基因型及母親孕期吸煙對(duì)兒童哮喘的發(fā)生有影響。在缺失GSTM1基因亞型的兒童中，母源性的宮內(nèi)煙草暴露會(huì)使早發(fā)型哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，且會(huì)使其因哮喘發(fā)作到急診就診的次數(shù)增多。另一項(xiàng)研究證實(shí)存在GSTP1基因，特別是存在GSTP1Val105等位基因的兒童，更易出現(xiàn)哮喘及喘息癥狀。如存在GSTP1基因同時(shí)暴露于ETS中，則會(huì)使ETS對(duì)于哮喘發(fā)生及發(fā)展的不良影響更為劇烈［21］。β2腎上腺素受體(β2-adenergic receptor，β2AR-16)基因是目前受到廣泛關(guān)注的哮喘候選基因，其基因編碼區(qū)的常見非同義單核苷酸多態(tài)性，即46位上的A突變?yōu)镚，導(dǎo)致16位上精氨酸(argnine，Arg)突變?yōu)楦拾彼?glycine，Gly)［22］，而β2AR-16的基因多態(tài)性可能影響哮喘的臨床表現(xiàn)型和激動(dòng)劑引發(fā)的支氣管舒張反應(yīng)性?？赡苡捎隗w內(nèi)兒茶酚胺的長(zhǎng)期作用，攜有Gly-16基因型的β2AR下調(diào)，支氣管平滑肌細(xì)受體數(shù)量下降，加之外源性刺激物(如ETS)使受體數(shù)目進(jìn)一步下降，功能受損。但是受體數(shù)量的下調(diào)，功能的下降將降低吸煙損害的空間。ETS與β2AR-16位點(diǎn)多態(tài)性的交互作用可對(duì)哮喘產(chǎn)生不利影響，可明顯增加Arg/Arg基因型易感人群發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)性，對(duì)β2AR-16位點(diǎn)多態(tài)性造成的FEV1%下降具有協(xié)同損傷作用。血清類黏蛋白1樣蛋白3基因是目前與哮喘關(guān)聯(lián)證據(jù)最充分的基因。Bouzigon等［23］發(fā)現(xiàn)17q21座位的幾個(gè)單核苷酸多態(tài)性標(biāo)志物能夠增加早發(fā)型哮喘(發(fā)病年齡＜4歲)的發(fā)病危險(xiǎn)，并且當(dāng)有ETS暴露時(shí)，這種危險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加。

3.2 ETS與GC治療的可能機(jī)制 GC是治療哮喘最有效的藥物，主要作用機(jī)制可能是:GC與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoids receptor，GR)結(jié)合后，GR與熱休克蛋白90(HSP90)解離并被快速乙?；?，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，但只有去乙?；癄顟B(tài)的GR才能與p65-NF-κB復(fù)合體中的p65蛋白相結(jié)合。乙?；腉R通過(guò)募集組蛋白去乙?；?導(dǎo)致GR去乙酰化，去乙?；蟮腉R-GC復(fù)合體與p65-NF-κB復(fù)合體相互作用，逆轉(zhuǎn)當(dāng)前位點(diǎn)組蛋白乙?；癄顟B(tài)，抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性而表現(xiàn)出抑制相關(guān)炎癥基因表達(dá)的作用［24］。正常情況下，胞質(zhì)中的GR與HSP90形成復(fù)合體共同存在，而GC的作用可以通過(guò)HSP90來(lái)調(diào)節(jié)，如果HSP90被乙?；?，可以使GR-HSP90的結(jié)合狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致GR結(jié)合力及核轉(zhuǎn)移能力下降，由此可導(dǎo)致對(duì)激素的反應(yīng)力下降至原來(lái)的1/100，HSP90的功能受組蛋白去乙?；?的調(diào)控［25］。ETS中含有大量的外源性氧化劑，可以通過(guò)激活前炎性轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1及NF-κB激發(fā)炎性反應(yīng)［26］，從而減弱GC的治療作用。

關(guān)于脫離ETS后可以部分恢復(fù)哮喘患者對(duì)激素治療的敏感性，其原因推測(cè)為ETS對(duì)哮喘患者呼吸道炎癥的影響可能具有可逆性。另外一種解釋是，接觸ETS前哮喘患者的呼吸道炎癥是以嗜酸細(xì)胞為主，脫離ETS后對(duì)激素治療的部分敏感性并不代表其對(duì)激素敏感性的恢復(fù)，而是反映了部分不可逆的激素抗炎作用的丟失。

3.3 ETS與茶堿治療的可能機(jī)制 茶堿可明顯提高GC誘導(dǎo)的組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶(histone decaetylase，HDAC)活性，可增加GC的抗炎效果，減少哮喘對(duì)GC治療的不敏感性，亦可通過(guò)表觀遺傳修飾其作用［27］。細(xì)胞色素P450是一種Ⅰ相代謝酶，是代謝內(nèi)、外源性化合物的重要酶系。ETS中含有的多環(huán)芳烴等可以誘導(dǎo)人體組織、細(xì)胞中的芳烴受體(aromatic hydrocarbon receptor，AHR)的表達(dá)。AHR是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子。它可與HSP90結(jié)合成復(fù)合物。結(jié)合之后，AHR-HSP90先解離，AHR與AHR核轉(zhuǎn)位分子(AHR nuclear translocation，ARNT)結(jié)合成二聚體，AHR-ARNT復(fù)合物和反式作用控制區(qū)結(jié)合，連接到AHR響應(yīng)基因的調(diào)節(jié)區(qū)，進(jìn)而可調(diào)節(jié)P450的基因表達(dá)［28］，使哮喘兒童體內(nèi)茶堿清除率增加。

綜上所述，ETS對(duì)于兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展存在相當(dāng)大的負(fù)面影響。它使兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于已確診哮喘的患兒，可進(jìn)一步加重哮喘癥狀，且對(duì)兒童哮喘的控制產(chǎn)生不良影響。2009年版GINA中強(qiáng)調(diào):對(duì)患兒及其家長(zhǎng)進(jìn)行哮喘教育依然是醫(yī)患間交流的一個(gè)重要內(nèi)容，使患兒及其家長(zhǎng)懂得避免危險(xiǎn)因素的重要性，尤其是避免環(huán)境煙草煙霧的暴露。減少或避免兒童ETS暴露危害最好的辦法是促進(jìn)吸煙者戒煙，其他諸如教育和鼓勵(lì)吸煙者采取一些預(yù)防措施，對(duì)兒童進(jìn)行健康教育，增加兒童吸煙與健康的相關(guān)知識(shí)，促使他們主動(dòng)采取預(yù)防措施，減少自身ETS暴露。總之，為兒童創(chuàng)造一個(gè)無(wú)煙的童年是家長(zhǎng)和醫(yī)務(wù)人員的共同責(zé)任。

［1］Pedersen SE，Hurd SS，Lemanske RF Jr，et al.Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger［J］.Pediatr Pulmonol，2011，46(1):1-17.

［2］Liu AH，Leung DY.Renaissance of the hygiene hypothesis［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，117(5):1063-1066.

［3］Hill SC，Liang L.Smoking in the home and children's health［J］.Tob Control，2008，17(1):32-37.

［4］Polanska K，Hanke W，Ronchetti R，et al.Environmental tobacco smoke exposure and children's health［J］Acta Paediatr，2006，95(453):86-92.

［5］Lanner? E，Wickman M，Pershagen G，et al.Maternal smoking during pregnancy increases the risk of recurrent wheezing during the first years of Life(BAMSE)［J］.Respir Res，2006，7(1):3-9.

［6］Pattenden S，Antova T，Neuberger M，et al.Parental smoking and children's respiratory health:independent effects of prenatal and postnatal exposure［J］.Tob Control，2006，15(4):294-301.

［7］Jaakkola JJ，Gissler M.Maternal smoking in pregnancy，fetal development，and childhood asthma［J］.Am J Public Health，2004，94(1):136-140.

［8］Johansson A，Halling A，Hermansson G，et al.Assessment of smok-ing behaviors in the home and their influence on children's passive smoking:development of a questionnaire［J］.Ann Epidemiol，2005，15(6):453-459.

［9］Lewis SA，Antoniak M，Venn AJ，et al.Secondhand smoke，dietary fruit intake，road traffic exposures，and the prevalence of asthma:a cross-sectional study in young children［J］.Am J Epidemiol，2005，161(5):406-411.

［10］Eisner MD.Passive smoking and adult asthma［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2008，28(3):521-537.

［11］Eisner MD，Klein J，Hammond SK，et al.Directly measured second hand smoke exposure and asthma health outcomes［J］.Thorax，2005，60(10):814-821.

［12］Barnes PJ.Transcription factor in airway diseases［J］.Lab Invest，2006，86(9):867-872.

［13］Gerald LB，Gerald JK，Gibson L，et al.Changes in environmental tobacco smoke exposure and asthma morbidity among urban school children［J］.Chest，2009，135(4):911-916.

［14］Tournoy KG，Provoost S，Van Hove C，et al.The role of immune tolerance in asthma pathogenesis［J］.Curr Allergy Asthma Rep，2006，6(5):437-443.

［15］Grayson MH，Ramos MS，Rohlfing MM，et al.Controls for lung dendritic cell maturation and migration during respiratory viral infection［J］.J Immunol，2007，179(3):1438-1448.

［16］Vassallo R，Tamada K，Lau JS，et al.Cigarette smoke extract suppresses human dendritic cell function leading to preferential induction of Th-2 priming［J］.J Immunol，2005，175(4):2684-2691.

［17］Lee LY.Respiratory sensations evoked by activation of bronchopulmonary C-fibers［J］.Respir Physiol Neurobiol，2009，167(1):26-35.

［18］Luo D，Zhang YW，Peng WJ，et al.Transient receptor potential vanilloid 1-mediated expression and secretion of endothelial cell-derived calcitonin gene-related peptide［J］.Regul Pept，2008，150(1/3):66-72.

［19］Pinto LA，Stein RT，Kabesch M.Impact of genetics in childhood asthma［J］.J Pediatr(Rio J)，2008，84(4 Suppl):S68-S75.

［20］Simpson A，John SL，Jury F，et al.Endotoxin exposure，CD14，and allergic disease:an interaction between genes and the environment［J］.Am J Respir Crit Care Med，2006，174(4):386-392.

［21］Li YF，Gauderman WJ，Conti DV，et al.Glutathione S-transferase P1，maternal smoking，and asthma in children:a haplotype-based analysis［J］.Environ Health Perspect，2008，116(3):409-415.

［22］Bleecker E，Yancey SW，Baitinger LA，et al.Salmeterol response is not affected by β2-adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，118(4):809-816.

［23］Bouzigon E，Corda E，Aschard H，et al.Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma［J］.N Engl J Med，2008，359(19):1985-1994.

［24］Ito K，Yamamura S，Essilfie-Quaye S，et al.Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression［J］.J Exp Med，2006，203(1):7-13.

［25］Boyault C，Sadoul K，Pabion M，et al.HDAC6，at the crossroads between cytoskeleton and cell signaling by acetylation and ubiquitination［J］.Oncogene，2007，26(37):5468-5476.

［26］Marwick JA，Ito K，Adcock IM，et al.Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD:pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy［J］.Expert Opin Ther Targets，2007，11(6):745-755.

［27］Barnes PJ.How corticosteroids control inflammation:Quintiles Prize Lecture 2005［J］.Br J Pharmacol，2006，148(3):245-254.

［28］Kier LD，Neft R，Tang L，et al.Applications of microarrays with toxicologically relevant genes(tox genes)for the evaluation of chemical toxicants in Sprague Dawley rats in vivo and human hepatocytes in vitro［J］.Mutat Res，2004，549(1/2):101-113.