經(jīng)皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用的研究進(jìn)展

魯應(yīng)軍(綜述)，朱 濤(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院麻醉科，上海201600)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)是指在完整的皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度通過(guò)皮膚各層進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部作用，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類(lèi)新型制劑。其優(yōu)點(diǎn)是藥物吸收可以避免胃腸道降解和肝臟的首過(guò)效應(yīng);可以產(chǎn)生恒定、可控的血藥濃度;給藥方便，提高了患者用藥的順應(yīng)性，特別適合于兒童、老人或口服有困難的患者。但由于皮膚的屏障作用，大多數(shù)藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入體循環(huán)的劑量都很小，滲透速度也很慢。因此，探尋一種合適有效的促透方法，一直是TDDS的研究熱點(diǎn)。

1 TDDS的結(jié)構(gòu)類(lèi)型

Potts 等［1］按結(jié)構(gòu)不同將TDDS分為四類(lèi):①直接涂抹于皮膚上的半固體。如經(jīng)典的軟膏、乳膏和洗劑。②液態(tài)填裝密封多層結(jié)構(gòu)。依靠控釋膜使藥物按零級(jí)釋放，如美國(guó)Alza公司生產(chǎn)的芬太尼貼劑(Duragesic)。帶有控釋膜的制劑一般順應(yīng)性較差，由于裝置使用的材料較多，貼劑的面積也較大。③周邊含有粘膠劑的骨架結(jié)構(gòu)。含藥凝膠儲(chǔ)庫(kù)直接與皮膚接觸，沒(méi)有控釋膜，藥物釋放不是零級(jí)釋放而是由皮膚角質(zhì)層控制。如美國(guó)Searle公司生產(chǎn)的硝酸甘油貼片(Nitrodisc)，可以在含藥的骨架結(jié)構(gòu)中加入一些添加劑而改變藥物的透皮速率。④固態(tài)層狀結(jié)構(gòu)。即壓敏膠中含藥的貼劑，如美國(guó)Alza公司生產(chǎn)的可樂(lè)定貼劑(Catapres-TDDS)。此類(lèi)貼劑結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，但是藥物釋放遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，對(duì)壓敏膠的選擇要根據(jù)具體藥物具體研發(fā)［2］。

2 改善藥物經(jīng)皮滲透性的方法

2.1 化學(xué)方法 滲透促進(jìn)劑是指既能可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能，又不損傷任何活性細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。理想的滲透促進(jìn)劑應(yīng)具有以下特性:①具有化學(xué)惰性和穩(wěn)定性，無(wú)藥理活性。②無(wú)毒，無(wú)刺激性，無(wú)過(guò)敏性，無(wú)變態(tài)反應(yīng)。③起效快，作用時(shí)間可預(yù)測(cè)。④可逆地改變皮膚特性，撤去促透劑后，角質(zhì)層完全恢復(fù)屏障功能。⑤皮膚屏障功能單向降低，內(nèi)源性物質(zhì)不能通過(guò)皮膚擴(kuò)散、損失。⑥藥物和基質(zhì)無(wú)配伍禁忌。⑦在皮膚上易于鋪展，無(wú)不適感，與皮膚有良好的相容性。⑧無(wú)色，無(wú)味，無(wú)嗅，價(jià)廉［3］。傳統(tǒng)的促滲劑主要有亞砜類(lèi)、吡咯烷酮類(lèi)、月桂氮艸卓酮及其類(lèi)似物、萜烯類(lèi)、胺類(lèi)、酰胺類(lèi)、環(huán)糊精類(lèi)、氨基酸及其酯、大環(huán)化合物、有機(jī)溶劑類(lèi)、磷脂類(lèi)及磷酸鹽類(lèi)［4］。另外，中藥或天然藥物大多屬于芳香類(lèi)，具有揮發(fā)性，本身有一定的促滲作用，且具有效果好，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，目前正日益受到科研工作者的重視，如含有檸檬油的貼片透皮效果就明顯優(yōu)于普通貼片。

2.2 物理方法

2.2.1 離子導(dǎo)入 是通過(guò)在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟姸闺x子型藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程。它對(duì)促進(jìn)水溶性藥物、離子型藥物、肽類(lèi)及蛋白質(zhì)大分子藥物具有優(yōu)越性［5］。Vyteris公司采用Vyteris離子導(dǎo)入給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的用于局部麻醉的利多卡因-腎上腺素復(fù)方離子導(dǎo)入藥劑Iontocaine已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)。該產(chǎn)品由產(chǎn)生電流的電池、藥液(2%鹽酸利多卡因、0.001%腎上腺素)和帶電極的水凝膠三部分組成，該藥可迅速、有效地產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)，適用于兒科的治療。

2.2.2 電穿孔 是采用瞬時(shí)的高電壓脈沖電場(chǎng)在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層中形成暫時(shí)的、可逆的親水性孔道而增加細(xì)胞及組織膜的滲透性過(guò)程［6］。電穿孔存在電場(chǎng)，所以在電穿孔輔助滲透的同時(shí)，也利用了離子導(dǎo)入的原理。對(duì)于離子型或非離子型、小分子或大分子藥物均有促透作用，且該方法與離子導(dǎo)入法合用則可顯著增強(qiáng)離子藥物導(dǎo)入的轉(zhuǎn)運(yùn)速率［7-9］。

2.2.3 超聲導(dǎo)入 是在超聲波的作用下，通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)和機(jī)械作用等機(jī)制將藥物分子透過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)的過(guò)程。超聲導(dǎo)入不限于電離物質(zhì)和水溶性物質(zhì)，藥物滲透更深，不會(huì)被電解破壞。以前使用的超聲強(qiáng)度常為1～3 MHz、0～2 W/cm2，但研究發(fā)現(xiàn)，氣泡的產(chǎn)生和超聲頻率的強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，20 kHz左右的超聲更有利于氣泡和空洞的生成，同時(shí)還可避免高頻超聲對(duì)皮膚的損傷［10］。說(shuō)明超聲頻率越低、超聲時(shí)間越長(zhǎng)，越容易促進(jìn)藥物的吸收。臨床試驗(yàn)也表明采用超聲促滲技術(shù)的一種利多卡因Sonoprep(Sontra Medical公司開(kāi)發(fā))可以使局麻起效時(shí)間由 1 h 縮短到 5 min［11］。

2.2.4 微針 是由通過(guò)微制造技術(shù)制成的微細(xì)針簇組成的1～2 cm2的透皮貼片，貼于皮膚，增加藥物的滲透性?？捎糜诰植拷o藥、全身給藥和疫苗傳輸。微針長(zhǎng)1～15 μm，足以刺穿角質(zhì)層，但不足以觸及較深組織內(nèi)的神經(jīng)，故無(wú)疼痛感覺(jué)。微針可與電子微泵連接，實(shí)現(xiàn)程序釋藥［12］。

2.2.5 激光技術(shù) 一定強(qiáng)度的激光照射在靶材料表面，隨之產(chǎn)生高振幅的壓力波，其取決于激光的特性(波長(zhǎng)、脈沖時(shí)間、光強(qiáng)度)和靶材料的光機(jī)械特性。其作用于藥庫(kù)中的藥物分子，促使其高效地透過(guò)皮膚;作用于皮膚則可以除去皮膚角質(zhì)蛋白而不損傷表皮層，降低皮膚屏障作用，促進(jìn)滲透。

2.3 藥劑學(xué)方法

2.3.1 脂質(zhì)體 是由磷脂等類(lèi)脂形成的粒徑為20～3500 nm、完全封閉的雙分子小囊，可以包裹水溶性和脂溶性兩種類(lèi)型的藥物，實(shí)現(xiàn)定向和長(zhǎng)效緩釋藥，提高藥物生物利用度、降低不良反應(yīng)。

2.3.2 固體脂質(zhì)納米粒 是以多種固態(tài)的天然或合成的生理相容耐受性好的類(lèi)脂材料，如磷脂、三酰甘油、脂肪酸、脂肪醇等為骨架形成的固體顆粒，粒徑為50～1000 nm的固體微粒傳遞系統(tǒng)，能將藥物包封于脂核中或吸附于顆粒表面。

2.3.3 傳遞體 是在脂質(zhì)體基礎(chǔ)上改良得到的新型載體，具有高度的柔韌性，其形變能力是普通脂質(zhì)體的5個(gè)數(shù)量級(jí);傳遞體的透皮驅(qū)動(dòng)力是滲透壓差，這是由于皮膚表面及皮膚內(nèi)部的水濃度不同而產(chǎn)生的。當(dāng)其混懸液涂于皮膚表面時(shí)，水分的蒸發(fā)導(dǎo)致部分失水，囊泡為了不完全失水而靠滲透壓梯度移動(dòng)，發(fā)生變形進(jìn)入皮膚。其通過(guò)角質(zhì)層的通道是細(xì)胞間隙或在角質(zhì)細(xì)胞與類(lèi)脂的連接處，孔徑可達(dá)30 nm，由于淋巴循環(huán)與血液循環(huán)造成巨大的漏槽條件，使得傳遞體能高效進(jìn)入體內(nèi)，其經(jīng)皮透過(guò)量達(dá)到50% ，甚至 80%［13］。

2.3.4 微乳 是粒徑為10～100 nm的乳滴分散在另一種液體中形成的透明膠體分散系統(tǒng)，是由油水兩相和表面活性劑及助表面活性劑組成的光學(xué)上均一，熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的體系。微乳的表面活性劑可降低角質(zhì)層的阻礙作用，同時(shí)分散相內(nèi)可以載入藥物，提高微乳與皮膚間的藥物濃度梯度，增加透皮速率［14］。微乳可使難溶藥物在制劑中的含量顯著增大［15］，還可使活性物質(zhì)的滲透速率增加，吸收明顯加快。相對(duì)于脂質(zhì)體而言，微乳經(jīng)皮給藥后更易透過(guò)皮膚進(jìn)入全身循環(huán)，且局部皮膚組織的滯留量較少，已成為目前藥劑學(xué)研究極有發(fā)展前景的運(yùn)載工具［16］。雖然微乳具有優(yōu)良的透皮性能，但由于微乳中使用了大量的表面活性劑，對(duì)皮膚刺激性大，且目前以微乳為載體的透皮制劑只適用于低相對(duì)分子質(zhì)量的藥物，故至今未有微乳透皮制劑上市。

2.3.5 醇質(zhì)體 是一種新型的脂質(zhì)體，最早由Touitou等［17］首先提出，用較高濃度的乙醇(20%～50%)代替脂質(zhì)體中使用的膽固醇，得到了滲透性與包封率良好的脂質(zhì)囊泡，該劑型與普通的脂質(zhì)體相比，不僅結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，且無(wú)毒性并具有長(zhǎng)效型，更容易載藥透過(guò)角質(zhì)層，發(fā)揮較好的療效，對(duì)親水性和親脂性分子的經(jīng)皮均有較強(qiáng)的促透作用［18］。

3 TDDS的臨床應(yīng)用

20世紀(jì)70年代，美國(guó)Alza公司率先進(jìn)行透皮給藥系統(tǒng)的研究，并于1981年首創(chuàng)治療暈動(dòng)癥的東莨菪堿透皮貼片(Tranderm-Scop，Alza發(fā)明，Ciba-Geigy上市)。目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了東莨菪堿、硝酸甘油、可樂(lè)定、雌二醇、尼古丁、睪酮、雌二醇/炔諾酮、芬太尼、利多卡因、奧昔布汀、丁丙諾啡、炔雌醇/諾孕曲明等十余種 TDDS。另外，至少還有50余種TDDS正在進(jìn)行評(píng)價(jià)和試驗(yàn)。硝酸甘油TDDS應(yīng)用最多，主要用于預(yù)防心絞痛，商品有Transdermal-Nitro(美國(guó) Alza)、Nitrodisc(美國(guó) Searle)和 Deponit(德國(guó)Schwarz Pharma)。芬太尼貼劑主要用于手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛等［19］。研究顯示芬太尼貼劑可獲得與患者自控嗎啡靜脈給藥相同的療效，安全性和耐受性均較理想［20］。2002年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的ORTOEVRATM是第一個(gè)避孕貼劑，可緩慢釋放孕激素和雌激素，用以替代口服避孕藥片。此外，有報(bào)道左旋咪唑涂布劑治療小兒HBsAg攜帶者，其抑制乙型肝炎病毒作用明顯［21］。中藥小兒感冒退熱貼是以穴位貼劑形式用于小兒感冒退熱［22］。這為小兒患者提供了一個(gè)新的給藥途徑，越來(lái)越受到重視。

4 展望

目前，經(jīng)皮吸收制劑新品種數(shù)量全球范圍內(nèi)以每年11.2%的速度遞增［23］。美國(guó)醫(yī)藥界認(rèn)為，今后10～15年內(nèi)，有1/3的現(xiàn)用藥將采用透皮吸收制劑。根據(jù)世界醫(yī)藥市場(chǎng)專(zhuān)家的預(yù)測(cè)，口服、注射和TDDS三大給藥劑型將形成“三分天下”的市場(chǎng)態(tài)勢(shì)，藥品市場(chǎng)中將有1/3的藥品采用 TDDS［24］。今后 TDDS的研究仍將集中在新型經(jīng)皮制劑、合適的藥物載體的開(kāi)發(fā)、透皮促進(jìn)方法及其促進(jìn)機(jī)制等方面。目前，大量的產(chǎn)品正在研發(fā)中，并有轉(zhuǎn)向小型、智能化的趨勢(shì)。同時(shí)，能夠經(jīng)皮給藥的藥物類(lèi)型也隨各種新技術(shù)的應(yīng)用不斷擴(kuò)大，如蛋白質(zhì)、多肽，乃至基因均有可能通過(guò)皮膚給藥。TDDS是藥劑學(xué)的一個(gè)新興領(lǐng)域，它在新技術(shù)、新劑型、新工藝中處于前沿位置。Robinson［25］指出，20世紀(jì) 70 年代是實(shí)驗(yàn)和發(fā)明時(shí)期，80年代是商品化時(shí)期，90年代是新技術(shù)時(shí)期，進(jìn)入21世紀(jì)，隨著對(duì)皮膚超微結(jié)構(gòu)和藥物經(jīng)皮滲透機(jī)制的深入了解，科學(xué)家們正逐步揭開(kāi)經(jīng)皮給藥的神秘面紗，TDDS必將譜寫(xiě)新的篇章。

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