他汀類(lèi)藥物對(duì)對(duì)比劑腎病預(yù)防作用的研究進(jìn)展

薛 芳(綜述)，吳同果(審校)

(暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院，廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州510220)

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病，尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征首選的再灌注治療方法。然而，PCI引起的對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)也成為僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物引起的醫(yī)院獲得性腎衰竭的第三大常見(jiàn)原因，占全部醫(yī)院獲得性腎衰竭的11%［1］。CIN顯著增加了住院期間的病死率和不良事件的發(fā)生率，被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心血管事件和死亡的重要指標(biāo)［2］，因此探索有效預(yù)防CIN的策略非常重要。動(dòng)物試驗(yàn)顯示他汀類(lèi)藥物(簡(jiǎn)稱他汀)可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化等起到保護(hù)腎臟作用，但臨床試驗(yàn)對(duì)其預(yù)防CIN的作用結(jié)論不一。

1 CIN的定義

血清肌酐(serum creatinine，SCr)常于使用對(duì)比劑后24～48 h升高，3～5 d達(dá)到峰值，7～10 d恢復(fù)到基線水平。因此，2008年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)建議CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:使用對(duì)比劑后3 d內(nèi)SCr較基礎(chǔ)水平升高≥25%，或絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L，并排除其他影響因素［3］。歐洲腎臟病學(xué)專家建議以對(duì)比劑引起的急性腎損傷代替CIN，診斷標(biāo)準(zhǔn)更改為48h內(nèi)SCr升高＞26.5 μmol/L或7 d內(nèi)比基礎(chǔ)值升高＞50%［4］。由于僅依據(jù)SCr水平不足以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腎功能，所以依據(jù)美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)制訂的《腎臟病患者預(yù)后及生存質(zhì)量指導(dǎo)(K/DOQI)》建議，推薦使用簡(jiǎn)化MDRD公式(腎臟病飲食調(diào)整研究公式)計(jì)算成人估算的腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)評(píng)價(jià)腎功能。一些生物標(biāo)志物也可以早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)CIN，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、胱抑素 C［5］。

2 CIN的發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為CIN的發(fā)生是多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果。其核心機(jī)制為對(duì)比劑引起的腎髓質(zhì)損傷，這是腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、對(duì)比劑對(duì)腎小管的直接毒性、氧化應(yīng)激及滲透效應(yīng)共同作用的結(jié)果［6］。

3 CIN的危險(xiǎn)因素

CIN的危險(xiǎn)因素可分為兩大類(lèi)。一是與患者相關(guān)的，包括基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病腎病、充血性心力衰竭、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、高齡(＞70歲)、女性、貧血、高血壓等;二是與操作相關(guān)的，包括對(duì)比劑用量和類(lèi)型、急診PCI、應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、短時(shí)間(＜72 h)重復(fù)使用對(duì)比劑、腎毒性藥物、利尿劑、二甲雙胍等。其中，基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭已被證實(shí)為CIN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。

4 CIN的預(yù)防

目前CIN尚無(wú)肯定有效的治療方法，因此，預(yù)防CIN的發(fā)生尤為重要，主要措施包括術(shù)前術(shù)后充分水化、等滲或低滲對(duì)比劑的使用、減少對(duì)比劑的用量、停用腎毒性藥物、藥物治療、血液透析等。其中水化是唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的有效的預(yù)防措施。對(duì)于CIN藥物預(yù)防和治療，尚無(wú)明確證據(jù)表明N-乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine，NAC)、抗氧化劑(維生素 C)、他汀、前列腺素E1、腺苷受體抑制劑(茶堿)、多巴胺1受體激動(dòng)劑、小劑量多巴胺、鈣拮抗劑等有防治CIN的作用［6，8-9］。他汀由于其獨(dú)特的抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等作用，是目前研究的主要熱點(diǎn)。

5 他汀預(yù)防CIN的研究進(jìn)展

近年來(lái)的臨床研究發(fā)現(xiàn)CAG或PCI術(shù)前他汀治療對(duì)預(yù)防CIN的發(fā)生可能有一定的作用，但結(jié)論矛盾不一。

5.1 回顧性分析 最初針對(duì)PCI術(shù)前他汀治療預(yù)防CIN的臨床研究以回顧性病例對(duì)照研究為主。2004年Attallah等［10］首次分析了1002例行心導(dǎo)管的患者，所有患者基線SCr≥132.6 μmol/L，且院外未服用他汀。其中250例術(shù)前24～72 h(平均43 h)開(kāi)始他汀治療，752例未予他汀治療。兩組基線SCr、腎小球?yàn)V過(guò)率、水化和低滲對(duì)比劑用量情況均相似。術(shù)后監(jiān)測(cè)腎功能7 d。結(jié)果顯示與非他汀組相比，他汀組術(shù)后SCr水平更低(199.8 μmol/L 對(duì)274.0 μmol/L)，住院時(shí)間更短(2.72 d 對(duì) 3.32 d)，CIN(定義為 SCr相對(duì)值升高50%)發(fā)生率也顯著降低(17.2%對(duì)22.3%)。但無(wú)論是否提前使用他汀，7 d內(nèi)需要透析或28 d時(shí)的生存率均無(wú)明顯區(qū)別。該研究提示行心導(dǎo)管前短期使用他汀聯(lián)合水化治療可減少低滲對(duì)比劑引起的CIN。同樣，Khanal等［11］報(bào)道了一項(xiàng)大樣本(n=29 409)的 PCI圍術(shù)期服用他汀降低CIN發(fā)病率的回顧性研究。術(shù)前需要透析者(n=538)排除在外，根據(jù)術(shù)前服用他汀情況分為他汀組(n=10 831)和非他汀組(n=18 040)。兩組術(shù)前基線SCr水平、術(shù)中對(duì)比劑用量無(wú)明顯差異。結(jié)果顯示與非他汀組相比，他汀組術(shù)后CIN發(fā)生率顯著降低(4.37%對(duì)5.93%)，需透析治療的患者比例也更低(0.32%對(duì)0.49%)。在調(diào)整合并疾病的影響后，PCI術(shù)前服用他汀顯著降低CIN的風(fēng)險(xiǎn)(OR 0.87，95%CI 0.77～ 0.99)，使相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低26%。但亞組分析顯示，基線肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)＜30 mL/min的重度腎功能不全患者(n=852)未見(jiàn)明顯獲益。以上兩研究者均認(rèn)為PCI術(shù)前短期他汀治療可降低CIN發(fā)生率。

2008 年P(guān)atti等［12］發(fā)表了隨訪時(shí)間最長(zhǎng)(4年)的PCI術(shù)前服用他汀降低CIN的研究。434例接受PCI治療的患者分為既往他汀治療組［n=260，平均服藥時(shí)間(10.6±9.1)個(gè)月，59%服用阿托伐他汀、30%服用辛伐他汀、7%服用瑞舒伐他汀、4%服用普伐他?。莺托g(shù)后初次使用他汀組(n=174)。CIN定義為SCr絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L或相對(duì)值升高＞25%。兩組基線SCr、CrCl、慢性腎功能不全患者比例和對(duì)比劑劑量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與初次使用他汀組相比，既往他汀治療組CIN的發(fā)生率顯著降低(3%對(duì)27%)，術(shù)后SCr平均值更低［(106.1±35.4)μmol/L 對(duì)(123.8 ±35.4)μmol/L］，CrCl更高［(80±20)mL/min對(duì)(65±16)mL/min］。在發(fā)生CIN的病例中，既往接受他汀治療者術(shù)后SCr峰值較低［(141.4 ±44.2)μmol/L 對(duì)(203.3 ±123.8)μmol/L］。多因素分析提示術(shù)前他汀治療是降低CIN風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR 0.10，95%CI 0.02～0.18)。亞組分析，基線CrCl＜40 mL/min的患者未見(jiàn)明顯獲益(OR 0.35，95%CI 0.10～ 1.7)，這可能與晚期腎功能不全的多重不可逆機(jī)制有關(guān)。4年隨訪率99%，既往他汀治療組主要不良心臟事件(心源性死亡、心肌梗死或再次PCI)的發(fā)生率顯著低于初次使用他汀組(6%對(duì)36%)，主要是由于心源性死亡和再次PCI發(fā)生率的降低。既往接受他汀治療且未并發(fā)CIN的無(wú)事件存活率最高(95%)，初次使用他汀組且并發(fā)CIN的患者最低(53%)。并且，既往接受他汀治療中并發(fā)CIN患者的存活率與初次使用他汀組無(wú)并發(fā)CIN患者的存活率基本相同(72%對(duì)71%)。該研究證明了術(shù)前長(zhǎng)期接受他汀治療在PCI圍術(shù)期的腎臟保護(hù)作用和對(duì)遠(yuǎn)期臨床預(yù)后的改善作用。其局限性在于非隨機(jī)試驗(yàn)，且只監(jiān)測(cè)術(shù)后24 h的SCr，可能低估了CIN的發(fā)生率。另外，無(wú)法確定他汀的種類(lèi)及治療時(shí)間與腎臟保護(hù)作用的具體相關(guān)性。

5.2 前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究 由于上述研究發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)急性腎損傷的預(yù)防作用，因此有學(xué)者從他汀的種類(lèi)、劑量、給藥時(shí)機(jī)等方面做了進(jìn)一步的研究。ARMYDA-CIN研究［13］是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心臨床研究。入選了241例未服用過(guò)他汀的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，入院48 h內(nèi)行PCI治療。隨機(jī)分為術(shù)前2次負(fù)荷量(PCI術(shù)前12 h給予80 mg，PCI前再給予40 mg)的阿托伐他汀組和安慰劑對(duì)照組，PCI后所有患者均長(zhǎng)期口服阿托伐他汀40 mg/d。CIN定義為SCr絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L或相對(duì)值升高＞25%。結(jié)果顯示與安慰劑組相比，PCI術(shù)后阿托伐他汀組CIN的發(fā)生率顯著降低(5% 對(duì) 13.2%)，SCr水平更低［(93.7±30.9)μmol/L 對(duì)(99.0 ±23.9)μmol/L］，CrCl更高［(80.1 ±32.2)mL/min 對(duì)(72.0 ± 26.6)mL/min］。亞組分析，基礎(chǔ)腎功能正?；颊逤IN發(fā)病率為1%，低于安慰劑組的7%(OR 0.15，95%CI 0.01～1.31)，而兩組慢性腎功能不全患者CIN的發(fā)病率分別為14%和26%(OR 0.48，95%CI 0.12～1.80)。多因素分析顯示，術(shù)前短期強(qiáng)化阿托伐他汀治療與降低CIN風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR 0.34，95%CI 0.12～0.97)。

但是，與前述臨床結(jié)果不同，Toso等［14］將304例CKD患者(基線CrCl≤60 mL/min)隨機(jī)分為阿托伐他汀組和對(duì)照組，于CAG和(或)冠狀動(dòng)脈介入治療前開(kāi)始口服阿托伐他汀80 mg/d或安慰劑，連續(xù)使用2 d。心導(dǎo)管術(shù)中使用等滲對(duì)比劑，所有患者均接受水化及NAC(1200 mg/次，2次/d)治療。CIN定義為心導(dǎo)管術(shù)后5 d內(nèi) SCr絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后CIN發(fā)生率(10%對(duì)11%)，SCr升高的幅度［(52.16 ±15.03)μmol/L 對(duì)(63.65 ±22.98)μmol/L］，持續(xù)性腎損害(1 個(gè)月內(nèi) SCr相對(duì)值升高≥25%)發(fā)生率(31%對(duì)30%)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究表明，排除標(biāo)準(zhǔn)水化和NAC的作用，應(yīng)用對(duì)比劑前短期大劑量阿托伐他汀治療不能降低腎功能不全患者CIN的發(fā)生率。Kandula等［15］針對(duì)擇期PCI的研究也未發(fā)現(xiàn)術(shù)前他汀治療對(duì)CIN的預(yù)防作用。

另外，PROMISS研究［16］入選了247例慢性腎功能不全［CrCl≤60 mL/min 和(或)SCr≥97.24 μmol/L］患者，隨機(jī)分為辛伐他汀組和安慰劑對(duì)照組。他汀組患者在CAG前晚開(kāi)始每12 h口服辛伐他汀40 mg，共4次。CIN定義為48 h內(nèi)SCr絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L或相對(duì)值升高≥25%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)SCr較基線升高的最大幅度［(14.498±0.177)μmol/L對(duì)(20.332 ±1.503)μmol/L］、CIN 發(fā)生率(2.5% 對(duì)3.4%)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析顯示，基線CrCl＜30 mL/min、合并糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、年齡≥5歲、對(duì)比劑用量≥140 mL的患者均未見(jiàn)明顯獲益。兩組1個(gè)月和6個(gè)月臨床復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建、腦梗死、透析)發(fā)生率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5.3 薈萃分析 Zhou等［17］的薈萃分析入選了1966～2010年發(fā)表的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，評(píng)價(jià)短期(2～7 d)、大劑量他汀(80 mg/d)對(duì)CIN的預(yù)防作用。對(duì)總共1009例患者的合并分析顯示他汀有助于CIN的預(yù)防(RR=0.53，95%CI 0.32～0.87)。兩項(xiàng)針對(duì)慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)≥3期患者的研究未顯示出他汀對(duì)CIN的預(yù)防作用優(yōu)于安慰劑(6.5% 對(duì) 7.2%;RR=0.89，95%CI 0.46～1.73)，上述試驗(yàn)不存在異質(zhì)性;其余3項(xiàng)針對(duì)CKD＞3期患者的研究則顯示出他汀的有益作用(3.6%對(duì)11.9%;RR=0.28，95%CI 0.13～0.62)，此3 項(xiàng)試驗(yàn)也不存在異質(zhì)性。發(fā)表于2011年的一項(xiàng)薈萃分析選擇了3個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，包括770例患者(他汀組330例，對(duì)照組340例);及7個(gè)非隨機(jī)臨床研究，包括31 959例患者(既往服用他汀組11 936例，未服用他汀組20 023例)。所有患者均接受冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)檢查。3個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并分析顯示，與對(duì)照組相比，他汀治療并未顯著降低CIN的發(fā)生率(OR 0.76，95%CI 0.41～1.41);上述試驗(yàn)不存在異質(zhì)性。而非隨機(jī)臨床研究的合并分析顯示，他汀降低CIN的發(fā)生率(OR 0.60，95%CI 0.36～1.00);上述試驗(yàn)存在一定的異質(zhì)性。該薈萃分析顯示他汀治療對(duì)預(yù)防CAG后CIN的發(fā)生可能有一定作用［18］。另一項(xiàng)薈萃分析［19］選擇了包括1423例患者的8個(gè)臨床試驗(yàn)，所有患者均接受PCI治療。結(jié)果顯示與常規(guī)劑量的他汀相比，術(shù)前短期大劑量他汀顯著降低CIN的發(fā)生率(RR 0.51，95%CI 0.34～0.77)及術(shù)后48 hSCr水平(標(biāo)準(zhǔn)化均差 －6.18 μmol/L，95%CI －9.72～ －3.54 μmol/L)。但亞組分析顯示，他汀并不能降低已有腎功能損害患者 PCI術(shù)后 CIN的發(fā)生率(RR 0.90，95%CI 0.49～1.65)。

在薈萃分析對(duì)他汀的腎臟保護(hù)作用同樣存在質(zhì)疑。國(guó)內(nèi)隋準(zhǔn)等［20］的薈萃分析納入8項(xiàng)臨床研究的32 206例患者，合并分析顯示他汀能夠預(yù)防CIN的發(fā)生(OR 0.72，95%CI 0.67～0.78)。但對(duì)6 項(xiàng)水化聯(lián)合他汀的研究分析顯示，與單純水化相比，在水化的基礎(chǔ)上應(yīng)用他汀并不能減少CIN的發(fā)生(OR 0.72，95%CI 0.61～1.01)。Zhang 等［21］的薈萃分析納入4項(xiàng)研究的751例患者，合并分析顯示他汀并不能降低 CIN 的發(fā)生率(RR 0.76，95%CI 0.44～1.29);也不能降低隨訪1個(gè)月內(nèi)需要透析的發(fā)生率(RR 0.33，95%CI 0.03～3.17)。但與安慰劑比較，他汀輕度降低 SCr水平(WMD= －5.30 μmol/L，95%CI －10.61～0.00 μmol/L)。

6 結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外對(duì)于他汀預(yù)防CIN研究的結(jié)論并不一致，陰性結(jié)果的可能原因有:他汀預(yù)防性用藥的時(shí)間短，如他汀在24 h內(nèi)尚未完全發(fā)揮其抗氧化的功效;術(shù)后采血觀察時(shí)間較短，可能低估CIN發(fā)病率;基礎(chǔ)腎功能不全較重的患者不能進(jìn)一步從他汀治療獲益［11-12，17，19］;他汀和 NAC 通過(guò)類(lèi)似的機(jī)制降低 CIN的發(fā)生，比如清除氧自由基等，如果NAC已提供足夠的抗氧化作用，那么他汀的作用就被削弱，導(dǎo)致他汀的腎臟保護(hù)作用被掩蓋。因此，在水化治療的基礎(chǔ)上，他汀對(duì)CIN的預(yù)防作用可能很有限;但在心力衰竭等無(wú)法應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)水化治療的情況下，可以使用較大劑量的他汀預(yù)防CIN。

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