楊震，姜丹丹，田慶，李春燕，劉星辰，安陽，陳良安

肺癌是當(dāng)前全球最為常見的惡性腫瘤之一，居各類惡性腫瘤死亡首位［1］。肺癌等惡性腫瘤常存在凝血功能異常，發(fā)生深靜脈血栓( deep venous thrombosis，DVT) 的風(fēng)險(xiǎn)比健康人群高2 ～6 倍［2-3］，而VTE 在惡性腫瘤死因中居第2 位，僅次于腫瘤本身［4］。目前臨床評估凝血功能狀態(tài)最常用的指標(biāo)有凝血時(shí)間( CT) 、凝血酶原時(shí)間( PT) 、國際標(biāo)準(zhǔn)化率( INR) 、活化部分凝血活酶時(shí)間( APTT) 、纖維蛋白原( Fib) 、D-二聚體( D-dimer) 等。文獻(xiàn)報(bào)道90%的腫瘤患者尤其是晚期腫瘤患者擁有一項(xiàng)或多項(xiàng)凝血指標(biāo)異常，如血小板計(jì)數(shù)( PLT) 、Fib、D-dimer 升高等［5］。但凝血是體內(nèi)各種凝血及抗凝成分相互調(diào)節(jié)和平衡的結(jié)果，其過程極為復(fù)雜，而PT、APTT、Fib、D-Dimer 等指標(biāo)僅是檢查離體血漿和凝血級聯(lián)反應(yīng)中一個(gè)部分，即內(nèi)或外源性凝血旁路部分，或纖維蛋白溶解部分的情況，是凝血全過程片段地、部分地描記，且存在檢測標(biāo)準(zhǔn)化的問題，結(jié)果受到肝素類物質(zhì)的影響。血栓彈力圖( thromboelastography，TEG)能以圖形的方式，動態(tài)、完整地監(jiān)測從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程，可對凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能以及纖維蛋白溶解等方面進(jìn)行全面的檢測和評估［6］。多項(xiàng)研究表明，TEG在評估凝血功能狀態(tài)方面優(yōu)于PT、INR、APTT、CT、PLT 等常規(guī)方法［7-10］。近期國外學(xué)者報(bào)道［11］，接受胸外科手術(shù)的肺癌患者術(shù)前采用TEG 監(jiān)測凝血功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分肺癌患者并非高凝狀態(tài)，這與既往采用常規(guī)方法監(jiān)測凝血功能的研究報(bào)道的結(jié)果差異較大［5］?？紤]到該研究入組的肺癌患者均為早期，而國內(nèi)65% ～70%的肺癌患者在初次診斷時(shí)已屬晚期，且晚期患者更易發(fā)生凝血功能異常，因此我們課題組回顧性分析了90 例晚期肺癌初診患者的TEG 和常規(guī)凝血功能檢測結(jié)果，旨在探討和認(rèn)識TEG 在晚期肺癌初診患者凝血功能狀態(tài)評估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集自2011 年5 月至2012年1 月解放軍總醫(yī)院呼吸科收治的曾行TEG 和常規(guī)凝血功能檢查的晚期肺癌初診患者臨床相關(guān)數(shù)據(jù)。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷為肺癌，臨床分期均為ⅢB-Ⅳ期，在接受TEG 或常規(guī)凝血功能檢查前:未接受過任何抗腫瘤治療( 包括外科手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療、中藥抗腫瘤治療) ;至少6 個(gè)月內(nèi)無全身抗凝、抗血小板或止血藥物治療史;至少6個(gè)月內(nèi)無手術(shù)治療史。共入選90 例，其中男性63例，女性27 例，中位年齡55 歲(33 ～82 歲) ;腺癌50例，鱗癌14 例，小細(xì)胞癌22 例，其它類型4 例;體力狀態(tài)( physical status，PS) 評分［12］0 分47 例，1 分36例，2 分7 例。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 禁食8 ～12 h 后空腹采靜脈血，標(biāo)本經(jīng)3.2%枸櫞酸鈉1:9 抗凝。

1.2.2 血小板計(jì)數(shù)及常規(guī)凝血功能檢測方法 采用自動血液分析儀檢測PLT; 采用自動血凝分析儀檢測常規(guī)凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶時(shí)間( TT) 、PT、INR、APTT、Fib、D-dimer。當(dāng)患者PT、INR、APTT 或TT 檢測結(jié)果較正常值下降，PLT、Fib 或D-dimer 檢測結(jié)果較正常值升高，則認(rèn)為存在高凝狀態(tài)［13］。

1.2.3 TEG 檢測方法 采用TEG 5000 型血栓彈力圖儀( Heamoscope Inc，USA) 檢測TEG。記錄的主要TEG 參數(shù)及正常值范圍: R( 凝血反應(yīng)時(shí)間，指血標(biāo)本開始檢測到纖維蛋白形成所需的時(shí)間，正常值4～8 min) ; K( 凝血形成時(shí)間，即從凝血開始至TEG描記圖振幅達(dá)到20 mm 的時(shí)間，正常值1 ～3 min) ;α-Angle( 凝固角，是從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血凝塊形成的速率，正常值48° ～73°) ;MA( maximum amplitude，最大振幅，反映血凝塊絕對強(qiáng)度，正常值45 ～72 mm) ;LY30( MA 確定后30 min 纖維蛋白溶解率，正常值0 ～8%) ;EPL( 估計(jì)的溶解百分?jǐn)?shù)，預(yù)測在MA值確定后30 min 內(nèi)血凝塊將要溶解的百分比，正常值＞15%) ; CI( coagulation index，凝血指數(shù)，正常值－3 ～3) 。當(dāng)患者R 或K 檢測結(jié)果較正常值下降，CI、α-Angle 或MA 檢測結(jié)果較正常值升高，則認(rèn)為存在高凝狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用STATA 7.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，兩組間均數(shù)的比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙向，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板、常規(guī)凝血功能及TEG 檢測結(jié)果 所有患者的PLT、常規(guī)凝血功能及TEG 指標(biāo)檢測結(jié)果如表1。PLT、常規(guī)凝血功能及TEG 各指標(biāo)與患者性別、病理類型、PS 評分無相關(guān)性( P 均＞0.05) 。

2.2 TEG 和常規(guī)凝血功能檢測方法的比較 90 例患者中，經(jīng)TEG 檢測發(fā)現(xiàn)38 例( 42.2%) 患者存在凝血功能異常，而常規(guī)凝血功能檢測發(fā)現(xiàn)85 例(94.4%) 患者存在凝血功能異常，兩種方法檢測結(jié)果的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.01) ( 表2) 。

表1 常規(guī)凝血功能及TEG 檢測結(jié)果( ±s)

表1 常規(guī)凝血功能及TEG 檢測結(jié)果( ±s)

常規(guī)凝血功能指標(biāo)平均值TEG 指標(biāo)平均值PLT(109/L)226.83±73.38 R( min)7.07 ±2.21 PT( s)13.27 ±1.15K( min)1.97 ±0.77 APTT( s)37.18 ±5.68α-Angle( °)62.59±9.71 TT( s)15.95 ±0.77MA( mm)63.29±5.92 INR1.02 ±0.12CI0.64 ±2.68 Fib( g/L)4.12 ±1.06EPL( %)0.33 ±1.67 D-Dimer( mg/L)2.44 ±4.16LY30( %)0.31 ±1.65

表2 TEG 與常規(guī)凝血功能檢測方法的比較

3 討論

早在100 多年前Trousseau 即提出惡性腫瘤與DVT 高度相關(guān)，其后將腫瘤患者因凝血、抗凝、纖溶異常而引起的所有臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為Trousseau 綜合征［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)超過50%的腫瘤患者存在凝血功能改變，常導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生［5］。文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤患者發(fā)生DVT 的風(fēng)險(xiǎn)比健康人群高2 ～6倍［2-3］;而肺癌患者發(fā)生DVT 的風(fēng)險(xiǎn)更高，是正常人群的20 倍［15］。臨床通過評估凝血功能狀態(tài)，指導(dǎo)預(yù)防性應(yīng)用抗血栓藥物，可顯著降低血栓事件的發(fā)生率，并對改善腫瘤的預(yù)后有潛在的應(yīng)用價(jià)值［16］。

目前臨床評估凝血功能狀態(tài)最常用的指標(biāo)有CT、PT、INR、APTT、TT、Fib、D-dimer 等，但這些指標(biāo)只能反應(yīng)凝血過程中某一階段的異常，用于凝血功能的評估時(shí)存在明顯的局限性。TEG 能以圖形的方式動態(tài)、完整地監(jiān)測從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程，對凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能以及纖維蛋白溶解等方面進(jìn)行全面的檢測和評估［6］。本研究采用常規(guī)凝血功能檢測發(fā)現(xiàn)94.4%的晚期肺癌初診患者的凝血功能異常，與過去報(bào)道的研究結(jié)果基本相符［5］;但TEG 檢測發(fā)現(xiàn)僅42.2%的上述晚期肺癌初診患者存在凝血功能異常，與常規(guī)凝血功能檢測的結(jié)果相比明顯降低( P ＜0.01) 。而國外報(bào)道均表明，TEG 在評估凝血功能狀態(tài)方面要優(yōu)于PT、INR、APTT、CT、PLT 等常規(guī)方法［7-10］，因此本研究提示存在高凝狀態(tài)的晚期肺癌患者比例可能并沒有既往研究報(bào)道的那么高。TEG檢測與常規(guī)凝血功能檢測方法相比，可能更真實(shí)的反映了肺癌患者的凝血功能狀態(tài)。

雖然本研究采用TEG 方法發(fā)現(xiàn)的高凝狀態(tài)患者比例較常規(guī)凝血功能檢測的結(jié)果明顯減少，但與國外報(bào)道11 的肺癌患者的TEG 檢測結(jié)果相比仍有升高，升高的原因可能主要有以下兩點(diǎn):①國外研究入組的均為可接受手術(shù)的早期肺癌患者，而本研究中均為晚期肺癌患者，這反映了肺癌晚期患者較早期患者更易出現(xiàn)凝血功能異常，與既往采用常規(guī)凝血功能檢測方法報(bào)道的結(jié)果相同［5］; ②國外研究中僅采用R 時(shí)間縮短定義高凝狀態(tài)，而本研究采用R、K、α-Angle、MA、CI 多個(gè)指標(biāo)的變化來定義高凝狀態(tài)，使檢測的敏感性提高。

目前研究表明，腫瘤患者機(jī)體高凝狀態(tài)的發(fā)生是多方面的、動態(tài)的過程［17］，這對包括本研究在內(nèi)的當(dāng)前腫瘤凝血功能狀態(tài)研究提出了挑戰(zhàn): ①目前的檢測指標(biāo)未能較全面的涵蓋腫瘤患者高凝狀態(tài)形成機(jī)制中的各重要因素; ②血栓事件可在腫瘤患者診治過程中的任何時(shí)間發(fā)生，因此需要動態(tài)的觀察高凝狀態(tài)與血栓事件的相關(guān)性; ③如何應(yīng)用檢測結(jié)果更好的指導(dǎo)應(yīng)用抗血栓藥物預(yù)防血栓事件的發(fā)生;④如何提高凝血功能狀態(tài)評估和預(yù)防性抗血栓治療的效費(fèi)比，并努力降低相關(guān)醫(yī)療支出。結(jié)合上述問題，我們課題組擬在本研究的基礎(chǔ)上通過擴(kuò)大樣本量，設(shè)置對照組，設(shè)置動態(tài)檢測周期，將發(fā)生血栓事件作為觀察終點(diǎn)開展前瞻性研究加以驗(yàn)證，以進(jìn)一步探討TEG 在肺癌患者凝血功能狀態(tài)評估中的價(jià)值。

綜上所述，本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)TEG檢測存在凝血功能異常的晚期肺癌患者比例較常規(guī)凝血功能檢測的結(jié)果明顯降低，提示存在高凝狀態(tài)的晚期肺癌患者比例低于既往相關(guān)研究報(bào)道比例，但本研究結(jié)果還需進(jìn)一步前瞻性研究加以驗(yàn)證。

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