潘俊男, 程作用

(1.成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，四川 成都 610041；2.成都放射性藥物工程技術(shù)研究中心，四川 成都 610041)

放射免疫治療(radioimmuntherapy，RIT)是將放射性核素與腫瘤特異或相關(guān)的單克隆抗體(McAb)相連接，形成抗腫瘤免疫耦聯(lián)物治療腫瘤的一種方法。目前對(duì)惡性腫瘤的治療仍以傳統(tǒng)的放射性療法和化學(xué)療法為主，但放療和化療并不能徹底治愈惡性腫瘤以及延長(zhǎng)患者的有效生存時(shí)間和降低其死亡率，而基于單抗的靶向治療以及利用核素標(biāo)記單抗的RIT卻顯示出巨大的潛力和應(yīng)用前景。早在1991年，Magerstadt[1]就指出，作為腫瘤導(dǎo)向治療藥物，單抗耦聯(lián)核素是單抗免疫耦聯(lián)物中最有希望的一種。2003年，Press[2]再一次指出，當(dāng)前低度非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphona，NHL)治療最有希望的藥物之一是核素標(biāo)記的抗體[2]。

靶向治療用單抗主要有兩種作用方式。1)直接作用：通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒(CDC)的細(xì)胞溶解效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。2)間接作用：?jiǎn)慰棺鳛榘邢蜉d體，將化療藥物、毒素、核素等細(xì)胞毒藥物與單抗耦聯(lián)。RIT的作用機(jī)理主要是間接作用。利用針對(duì)腫瘤相關(guān)特異性抗體作為核素載體，標(biāo)記核素后注入體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞相應(yīng)抗原特異性結(jié)合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的核素，通過(guò)射線的電離輻射作用破壞或干擾腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能，起到抑制、殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

1 用于RIT的核素

用于RIT核素應(yīng)具備的條件包括：1)適中的半衰期、能量和組織射程；2)標(biāo)記方法簡(jiǎn)單易行；3)標(biāo)記后不影響McAb的免疫活性，且單位McAb 攜帶核素的量足夠大；4)價(jià)格便宜[3]。滿足這些條件的核素有多種，例如131I、188Re、90Y、177Lu、213Bi、211At、225Ac、125I和111In等，按發(fā)射射線種類不同可分為：1)發(fā)射β射線的核素；2)發(fā)射α射線的核素；3)發(fā)射俄歇電子(EC)的核素(表1)[4]。

表1 用于RIT的核素性質(zhì)

2 用于RIT的單抗

目前用于RIT的單抗都是用來(lái)治療腫瘤疾病的，根據(jù)靶點(diǎn)不同可以分為：抗CD20單抗、抗CD22單抗、抗CD33單抗、抗表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER2)單抗等，其中前三種主要用來(lái)治療血液循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤，抗HER2單抗主要用于治療乳腺癌。

2.1 抗CD20單抗

CD20表達(dá)于除漿細(xì)胞外發(fā)育分化各階段的B細(xì)胞表面，通過(guò)調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接對(duì)B細(xì)胞的增殖和分化起調(diào)節(jié)作用[5]。Roche公司研發(fā)的以CD20為靶點(diǎn)的利妥昔單抗(Rituximab)是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療淋巴癌的人鼠嵌合單抗，自1997年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市以來(lái)一直位列全球暢銷藥前列，其2010年的全球銷售額更是達(dá)62億美元。近十年來(lái)，抗CD20的單抗藥物開發(fā)方興未艾。GLaxoSmithKline與Genmab聯(lián)合開發(fā)的抗CD20單抗ofatumumab于2009年上市，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)性/難治性B細(xì)胞型慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者，其臨床有效率達(dá)63%[6]。2010年8月，LFB Biotechnologies開發(fā)的重組抗CD20單抗(LFB-R603)被FDA授予罕用藥資格，用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病[5]。另外，由Genentech、GlycArt 和Roche聯(lián)合開發(fā)的人源化抗CD20單抗RG7159(GA101)已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，并有望用于治療與B細(xì)胞相關(guān)的癌癥，如非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病等[5]。

2.2 抗CD22單抗

抗原CD22 是一種跨膜唾液酸糖蛋白，僅表達(dá)于分化成熟期B細(xì)胞表面，對(duì)B細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和功能起重要作用。CD22在99%的NHL細(xì)胞中均有表達(dá)，而B細(xì)胞在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用[7]。Epratuzumab ( IMMU-103，AMG-412，IMMUhLL2，LymphoC ideTM )是人源化抗CD22單抗，可通過(guò)與CD22結(jié)合而抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗自身蛋白抗體。它最初由Immunomedics公司開發(fā)用于治療SLE(進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)) 以及Waldenstrem巨球蛋白血癥、Sjegren綜合征和CD22陽(yáng)性小兒急性淋巴細(xì)胞白血病(進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn))，其用于NHL的II期臨床研究也已獲得陽(yáng)性結(jié)果[7]。

2.3 抗CD33單抗

抗原CD33高度表達(dá)于90%急性骨髓系白血病(AML)患者的髓系白血病細(xì)胞表面，可能是AML特異性治療的理想靶點(diǎn)[8]。吉妥珠單抗(mylotarg，gemtuzumab)為人源化的CD33單抗與卡奇霉素的免疫連接物。2000年5月吉妥珠單抗被FDA批準(zhǔn)作為治療年齡大于60歲、首次復(fù)發(fā)的AML患者。但臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)吉妥珠單抗在療效上有改善，而且使用吉妥珠單抗患者的死亡數(shù)要高于只接受化療的患者[9]。使用吉妥珠單抗的患者患肝小靜脈閉塞病的幾率要高于FDA批準(zhǔn)該藥時(shí)的數(shù)據(jù)，這是一種嚴(yán)重的肝臟疾病，有致命危險(xiǎn)[10]，因此本產(chǎn)品已經(jīng)于2010年退市。

2.4 抗HER2單抗

HER2為相對(duì)分子質(zhì)量185 000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性[11]。目前已有針對(duì)該基因過(guò)度表達(dá)的單抗藥物—赫賽汀(Herceptin)。赫賽汀是重組DNA人源化的單抗，其作用靶點(diǎn)是HER2基因調(diào)控的細(xì)胞表面P185糖蛋白，可與HER2受體細(xì)胞外近膜區(qū)結(jié)合，阻止細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活化。Viloria等[12]對(duì)過(guò)度表達(dá)HER2乳癌動(dòng)物模型的研究表明，赫賽汀可通過(guò)調(diào)節(jié)促血管生成和抗血管生成因子誘導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)正?；蛷?fù)原來(lái)抑制血管生成。2011年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO)上，Chang等[13]報(bào)告了關(guān)于拉帕替尼聯(lián)合赫賽汀(不聯(lián)合化療)治療HER2 過(guò)度表達(dá)乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在無(wú)化療藥物情況下，也可顯著改善患者病情。全組64例HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者總有效率為75%，完全緩解率和部分緩解率分別為31%和44% 。2012年ASCO會(huì)議上，美國(guó)杜克癌癥研究所的Kimberly L博士報(bào)告的抗體-藥物共軛新藥T-DM1III期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，T-DM1用于進(jìn)展期HER2陽(yáng)性乳腺癌比標(biāo)準(zhǔn)治療更有效，毒性也更小[14]。其中T-DM1是赫賽汀和化療藥物DM1的抗體耦聯(lián)藥。2010年10月Roche制藥宣布，赫賽汀繼成功用于HER2陽(yáng)性乳腺癌治療后，繼續(xù)在胃癌治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。2012年8月，赫賽汀聯(lián)合化療正式被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療[15]。這意味著我國(guó)胃癌治療進(jìn)入了分子靶向時(shí)代。

3 RIT藥物

目前RIT藥物主要用于血液循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤治療，其次應(yīng)用于乳腺癌、肺癌、肝癌、腦癌、甲狀腺癌及卵巢癌等其他實(shí)體惡性腫瘤的治療。

3.1 血液循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤RIT藥物

惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線具有較高的敏感性，而血液循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤靶癌細(xì)胞又主要位于血液、骨髓及淋巴結(jié)內(nèi)，核素標(biāo)記抗體容易到達(dá)這些位置，故療效好。Zevalin(90Y-ibritumomab)和Bexxer(131I-tositumomab)是分別由Spectrum Pharms和GSK公司開發(fā)的放射免疫耦聯(lián)物，分別于2002年和2003年上市。相比于利妥昔單抗(美羅華)，Zevalin和Bexxer在治療低級(jí)別、形態(tài)改變的和侵襲性的NHL有更好的療效并用于化療或美羅華治療后復(fù)發(fā)和難治性低級(jí)別濾泡或轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞NHL[16]。難治性患者或者抵抗化療和利妥昔單抗的患者，在Zevalin和Bexxer治療后獲得長(zhǎng)期緩解。Zevalin的主要不良反應(yīng)為可逆性的骨髓抑制。由于131I半衰期較長(zhǎng)，Bexxar 的骨髓抑制更加明顯，同時(shí)因?yàn)?31I還發(fā)射γ射線，接受Bexxar治療的患者必須隔離。此外，由Bayer Schering Pharma公司進(jìn)行的Zevalin治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤已經(jīng)進(jìn)入III期臨床實(shí)驗(yàn)(表2)[17]。Sharkey 等[18]研究了DOTA螯合的111In和90Y-epratuzumab在NHL患者體內(nèi)的生物分布和腫瘤靶向性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、劑量和抗抗體反應(yīng)，結(jié)果表明，治療效果與血液中的放射性劑量和外顯影所見的腫瘤靶向性和尺寸無(wú)關(guān)。Linde等[19]研究了應(yīng)用90Y-DOTA-epratuzmab進(jìn)行逐步RIT，發(fā)現(xiàn)該療法一方面可以減少病人服用的藥物劑量、血液毒性，另一方面可以增加核素使用量，結(jié)果提示，90Y-DOTA-epratuzmab是一個(gè)非常有希望的NHL治療藥物。因CD33表達(dá)于80% ～ 90%血液細(xì)胞，而在造血干細(xì)胞和非造血細(xì)胞中不表達(dá)，所以是白血病治療的理想靶點(diǎn)。131I、90Y 和213Bi標(biāo)記抗CD33單抗( HuM195)耦聯(lián)物均處于I、II期臨床試驗(yàn)階段。90Y-HuM 195的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其可用于自體干細(xì)胞移植及非清髓性異基因干細(xì)胞移植預(yù)處理。Actinium Pharmaceuticals開發(fā)的225Ac-HuM195和213Bi-HuM195分別于2009年進(jìn)入臨床I期和II期研究[17]，由于213Bi產(chǎn)生α射線射程很短，殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)量有限，213Bi-HuM195對(duì)難治復(fù)發(fā)的AML療效不明顯，更適合于低負(fù)荷AML 治療及殘留病灶的清除。Jurcie等[20]用213Bi-HuM195治療18例難治復(fù)發(fā)的AML及CML患者，雖然67.7%的患者獲得部分緩解(PR)，但存在一定的安全性問(wèn)題，已終止研究。目前在研的核素標(biāo)記單抗藥物中，60%的適應(yīng)癥是血液循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤，均已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)(表2)[17]，可以預(yù)見未來(lái)核素標(biāo)記單抗藥物將在血液循環(huán)系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。

3.2 乳腺癌RIT藥物

赫賽汀是RIT 良好的核素載體。采用Iodogen 法對(duì)Herceptin進(jìn)行131I 標(biāo)記的標(biāo)記率高，所制備的131I-Herceptin 的放化純度能達(dá)到RIT 的要求(放化純度可達(dá)95%)，比活度適中，既保證了足夠的放射性活度，又避免了過(guò)高的活度對(duì)單抗的輻射損傷。Herceptin經(jīng)131I標(biāo)記后，其細(xì)胞結(jié)合能力仍然很高，與HER2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合能力強(qiáng)。楊志學(xué)[21]對(duì)荷人乳癌裸鼠模型的研究證實(shí)，131I-Herceptin對(duì)HER2高表達(dá)的乳癌組織具有很高的靶向性，能明顯抑制荷人乳癌裸鼠模型腫瘤的生長(zhǎng)。188Re和90Y對(duì)Herceptin的標(biāo)記較131I 復(fù)雜，可采用直接與間接兩種方法。間接連接又有多種耦聯(lián)劑可供選擇，其中最常用的為DTPA，尚無(wú)統(tǒng)一的最佳標(biāo)記方式。在一些研究中[22-23]90Y-Herceptin和188Re-Herceptin的放化純度及標(biāo)記后單抗的免疫活性也均達(dá)到了RIT的要求，90Y-Herceptin和188Re-Herceptin均可顯著抑制HER2過(guò)表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)。體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)[24]，一些發(fā)射α射線的核素，如225Ac、211At、213Bi 等標(biāo)記的Herceptin具有抑制HER2 過(guò)表達(dá)乳癌生長(zhǎng)作用。然而，由于其組織穿透力弱，細(xì)胞對(duì)單抗-核素耦聯(lián)物的內(nèi)化及細(xì)胞核的大小對(duì)其RIT效果影響較大。標(biāo)記時(shí)耦聯(lián)劑的選擇仍存在問(wèn)題，而且發(fā)射α射線核素的來(lái)源不如發(fā)射β射線的方便，具有復(fù)雜的子核素等問(wèn)題，使α核素的應(yīng)用受到限制。

單抗-核素耦聯(lián)物在靶細(xì)胞是否內(nèi)化直接影響核素保留時(shí)間，進(jìn)而影響療效。2007年，Danny等[25]用111In標(biāo)記核定位序列(NLS)修飾的Herceptin單抗，其中NLS為蛋白質(zhì)的一個(gè)結(jié)構(gòu)域，通常為短氨基酸序列，能與單抗相互作用，使單抗轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞核，從而實(shí)現(xiàn)單抗的細(xì)胞內(nèi)化。Danny等的研究結(jié)果表明，111In-NLS-Herceptin的標(biāo)記解離常數(shù)比111In-Herceptin的降低了3倍，證明其具有更好的標(biāo)記穩(wěn)定性。進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，111In-NLS-Herceptin的內(nèi)化率是111In-Herceptin的8倍，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力提高了2～5倍。由此可見111In-NLS-Herceptin具有強(qiáng)的殺傷力和靶向性，為未來(lái)開發(fā)核素標(biāo)記單抗提供了一種新思路。

3.3 其他實(shí)體惡性腫瘤的RIT藥物

唯美生(131I-chTNT)經(jīng)SFDA批準(zhǔn)用于放化療失敗的晚期肺癌治療。TNT抗體僅鎖定實(shí)體瘤的變性壞死組織，唯美生與腫瘤細(xì)胞核抗原結(jié)合，131I殺傷壞死區(qū)邊緣的腫瘤活細(xì)胞，造成新的壞死，接著唯美生擴(kuò)展到新的壞死區(qū)，周而復(fù)始地使腫瘤壞死區(qū)不斷擴(kuò)大，由內(nèi)向外摧毀腫瘤，達(dá)到治療目的。臨床治療表明，唯美生的治療總有效率為35%，相比其他藥物治療的有效率10%有了大幅度提高[26]。

由華神生物和第四軍醫(yī)大學(xué)聯(lián)合研制的利卡汀(131I-美妥昔單抗注射液)用于靶向治療肝癌。美妥昔單抗HAb18可與分布在肝癌細(xì)胞膜蛋白中的HAb18G抗原結(jié)合，將其荷載的核素131I載帶到腫瘤部位，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。采用選擇性插管給藥或在靶血管中埋泵給藥也獲得了較滿意的結(jié)果，64.5%的患者有部分緩解，患者的生存質(zhì)量和生存期都得到了明顯改善[27]。

腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，且惡性程度高。Zalutsky等[28]報(bào)道了用211At標(biāo)記嵌合的81C6單抗，18名惡性腦腫瘤患者腔內(nèi)注射劑量不等(74 MBq～370 MBq)的211At-chMab，平均96.7%ID/g停留在局部，血中的藥物劑量占注射劑量小于0.26%，未見毒性反應(yīng)，18例病人平均生存期56.5周，優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方法(25～30周)。Paganelli等[29]報(bào)道了采用90Y-DOTA-生物素三步預(yù)定位法治療19例確診且腱生蛋白染色陽(yáng)性的Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病例，使用的90Y劑量達(dá)1.48 GBq/m2～2.96 GBq/m2時(shí)未見急性毒副作用，腫瘤平均劑量為(1 520±870) cGy，肝、腎、腦和骨髓吸收劑量分別為(150±100) cGy。

采用131I 高效碘標(biāo)記法標(biāo)記自制的抗胃癌鼠單抗(MG7)，標(biāo)記率約90%，在胃鏡下局部多點(diǎn)注射給藥，靶與非靶放射性攝取比平均2.4～11.2，標(biāo)記抗體在瘤內(nèi)滯留8 d～17 d，而用同法注射游離131I 的靶與非靶放射性攝取比為1.3，僅在瘤內(nèi)滯留2 d～5 d[30]。可見單抗可以明顯增加標(biāo)記核素在靶器官的攝取比和滯留時(shí)間。

RP215單抗具有抗OC-3-VGH卵巢癌細(xì)胞的作用。Gregory等[31]進(jìn)行了裸鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)注射未標(biāo)記的RP215(劑量：10 mg/kg)，15 d后裸鼠卵巢腫瘤(OC-3-VGH卵巢癌細(xì)胞)的大小與對(duì)照組相比減少了50%。而將RP215用131I標(biāo)記后再進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在相同劑量(劑量：10 mg/kg；活度：12.5 μCi/mg)相同時(shí)間內(nèi)，其腫瘤減小為對(duì)照組的約70%，可見用放射性核素標(biāo)記能進(jìn)一步增強(qiáng)單抗抑制腫瘤的作用。

表2 國(guó)外在研的主要RIT藥物

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，目前RIT在腫瘤治療方面取得了顯著進(jìn)展，但主要應(yīng)用于血液循環(huán)系統(tǒng)腫瘤的治療，而對(duì)實(shí)體瘤的治療并未廣泛應(yīng)用，主要原因是抗體對(duì)實(shí)體瘤的靶向性不強(qiáng)，往往腫瘤對(duì)抗體的實(shí)際攝取率低于0.05%。這使PIT應(yīng)用于實(shí)體瘤治療時(shí)難度較大?？茖W(xué)家已經(jīng)采取多項(xiàng)技術(shù)來(lái)達(dá)到增加抗體靶向性的目的，如抗體的細(xì)胞內(nèi)化、靶抗原的上調(diào)、生物素-親和素預(yù)定位技術(shù)及增加腫瘤細(xì)胞血流和通透性等技術(shù)。另外，鼠源性抗體的應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生HAMA反應(yīng)，因此RIT藥物開發(fā)的目標(biāo)之一是制備出符合RIT治療用的人源性抗體，降低免疫原性，減少或消除HAMA反應(yīng)。相信通過(guò)基因技術(shù)等進(jìn)一步發(fā)展必將促進(jìn)RIT進(jìn)入更廣泛的臨床應(yīng)用。

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