李春艷, 楊宇輝, 高再榮

(1．華中科技大學(xué) 同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，湖北省分子影像重點實驗室，湖北 武漢 430022;2．華中科技大學(xué) 同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 腫瘤中心，湖北 武漢 430022)

國內(nèi)外流行病學(xué)研究一致顯示，過去三十多年間甲狀腺癌的發(fā)病率逐漸上升。世界上富碘地區(qū)5%女性和1%男性可檢出可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)，在缺碘地區(qū)其發(fā)病率則更高。在甲狀腺結(jié)節(jié)中，約5%～15%最終被診斷為甲狀腺癌[1]。我國2010年首次在十大城市進行的甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率達18.6%。

目前，影像學(xué)檢查如放射性核素檢查、超聲檢查，甚至CT和MRI都已在甲狀腺癌的診斷及預(yù)后評估方面發(fā)揮重要作用。而分子核醫(yī)學(xué)在甲狀腺癌的診斷、治療方面取得了重要的研究進展。分子核醫(yī)學(xué)技術(shù)可實現(xiàn)在細胞和分子水平上定性和定量地顯示甲狀腺癌特定分子的表達及其水平的變化，同時應(yīng)用放射性藥物實現(xiàn)分子靶向治療。

甲狀腺癌的組織學(xué)分類是影響其預(yù)后的一個重要因素。常見病理類型包括乳頭狀癌(papillary thyroid cancer, PTC)、濾泡狀癌(follicular thyroid cancer, FTC)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer, MTC)和未分化癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)；從臨床治療角度出發(fā)又可以分為預(yù)后較好的分化型(differentiated thyroid cancer, DTC, >90%)和侵襲性更強的低分化型(poorly differentiated cancer，PDC，約10%)。本文綜述了分子核醫(yī)學(xué)在不同病理類型甲狀腺癌的影像診斷和靶向治療中的應(yīng)用進展。

1 分化型甲狀腺癌

DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，主要包括PTC和FTC。超過90%的甲狀腺癌都為DTC，大部分都進展緩慢，類似良性進程，10年生存率很高。由于DTC細胞表面表達有Na+/I-同向轉(zhuǎn)運體(natrium-iodide symporter，NIS)，放射性碘能被主動攝取并濃聚于癌細胞中，從而實現(xiàn)顯像診斷和治療。

1.1 131I SPECT/CT顯像

131I 被用于DTC轉(zhuǎn)移灶的探測和治療已有50多年的歷史。目前，在甲狀腺癌診斷之后，除了病灶直徑小于1 cm且不伴任何高危因素者外，都建議首先行甲狀腺全切或近全切術(shù)，切除原發(fā)腫瘤以了解其病理類型，然后通過131I 治療清除殘留的甲狀腺組織及可能存在的微小腫瘤病灶，從而更方便后期的隨訪和腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測[1]。

131I 平面顯像及SPECT顯像能特異性地顯示攝碘組織，但因其射線能量高，顯像的圖像質(zhì)量和空間分辨率不高。131I SPECT/CT顯像可實現(xiàn)對病灶的精確定位，更好地區(qū)分殘留甲狀腺組織、生理性攝取和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶或其他遠處轉(zhuǎn)移灶[2-4]。

131I SPECT/CT顯像在甲狀腺癌患者的治療決策中發(fā)揮了重要作用，包括術(shù)前確定手術(shù)范圍、隨訪中是否需行131I 治療、指導(dǎo)外照射治療以及是否需要行18F-FDG顯像。同時，對攝碘病灶的定性及精確定位使TNM分期更加準確，從而為患者提供個體化的治療。Schmidt等[5]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后首次清甲治療后131I SPECT/CT顯像改變了35%的患者N評分及24.5%的患者TNM分期；Kohlfuerst等[6]研究表明，首次清甲治療前診斷劑量的131I SPECT/CT顯像改變了21%的患者TNM分期以及58%患者之后131I 治療的劑量選擇；首次131I 清甲治療后131I SPECT/CT顯像改變了36.4%的患者N評分及21.1%的M評分。

另一方面，131I SPECT/CT顯像還能提供131I 治療后的預(yù)后信息。Aide等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與平面顯像相比，131I 治療后的131I SPECT/CT顯像中病灶是否攝碘與治療后短期內(nèi)的成功與失敗關(guān)系更密切。Grewal等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與平面顯像相比，131I SPECT/CT顯像在21.6%的患者中探測到CT顯像異常但并不攝碘的病灶，而這些病灶正是隨訪中發(fā)現(xiàn)更易復(fù)發(fā)的高危病灶。

1.2 放射免疫顯像與放射免疫治療

半乳糖凝集素3(galectin-3)屬于galectin家族16種亞型之一，主要存在于細胞質(zhì)中。作為一種抗凋亡分子，它的過度表達與許多惡性腫瘤的進展有關(guān)[9]。Galectin-3在高分化的甲狀腺癌中高表達，而僅在2%的良性結(jié)節(jié)中呈陽性，利用免疫組織化學(xué)技術(shù)分析甲狀腺結(jié)節(jié)組織中g(shù)alectin-3的表達進行良、惡性病變的鑒別診斷，已應(yīng)用于指導(dǎo)甲狀腺癌手術(shù)的臨床實踐中[10]。

Bartolazzi等[11]利用99Tcm-galectin-3單克隆抗體(99Tcm-galectin-3-mAb)對實驗組(人甲狀腺癌細胞系galectin-3表達陽性組)與對照組(甲狀腺癌細胞系galectin-3 mRNA沉默組)共38只荷瘤裸鼠進行放射免疫顯像研究，結(jié)果顯示，實驗組在6 h至9 h靶與非靶比達到高峰，獲得最佳圖像，而對照組未見明顯陽性顯影；另一方面，通過將99Tcm-galectin-3-mAb與甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶新鮮離體標本孵育1～2 h，也能特異性顯示該淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。若將galectin-3放射免疫顯像與甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺細胞學(xué)檢查相結(jié)合，將有望進一步提高術(shù)前鑒別結(jié)節(jié)性質(zhì)準確性，避免不必要的手術(shù)。當然，目前的放射免疫顯像尚存在假陰性、圖像對比度差以及抗體的鼠源性等問題，尚需進一步研究。將發(fā)射β射線的90Y、186Re、131I 等核素與galectin-3-mAb結(jié)合亦有可應(yīng)用于腫瘤的靶向性治療的可能性。

1.3 放射受體顯像與受體介導(dǎo)靶向治療

研究發(fā)現(xiàn)，DTC細胞表面高表達生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)，對于那些血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)水平升高而131I 全身掃描陰性的DTC患者，SSTR顯像對探測腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶更顯優(yōu)勢[12]。有20%～30%DTC患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶發(fā)生失分化，失去攝碘能力，導(dǎo)致131I 全身掃描常為假陰性。 Giammarile等[13]用111In-奧曲肽檢查131I 顯像陰性的DTC患者43例，其靈敏度為51%；在血清Tg水平大于50 μg/L時，靈敏度可達76%，縱隔病灶靈敏度達93%。盡管各類SSTR顯像模式的敏感性不同，SSTR亞型的表達水平各異，顯像劑攝取水平之間也有差別，但SSTR顯像對DTC轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的診斷價值得到了充分的肯定，其靈敏度雖低于18F-FDG PET顯像，但其特異性更高。

另一方面，SSTR有望成為DTC患者進行生長抑素類似物治療的潛在靶點，放射性核素標記的生長抑素類似物靶向性治療DTC也已有報道，一些研究者利用90Y、177Lu等發(fā)射β射線的核素標記生長抑素類似物進行的臨床或臨床前研究取得了較好的成果[14-15]。

1.4 報告基因顯像與基因治療

Micro RNAs(miRNAs)是一類長約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，能以不完全互補的方式與其靶mRNA的3’非翻譯區(qū)結(jié)合并以一種未知方式抑制mRNA翻譯，調(diào)控靶基因的表達水平。Kim等[16]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-221在PTC細胞中的表達遠超過正常甲狀腺細胞，它可以通過直接或間接的方式調(diào)節(jié)多種癌基因的表達。對正常甲狀腺細胞人工轉(zhuǎn)染miRNA-221后發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癌基因表達水平的變化，由此設(shè)計了一種熒光報告基因顯像系統(tǒng)能靶向監(jiān)測PTC細胞內(nèi)miRNA-221的表達，從而實現(xiàn)了甲狀腺癌的在體基因顯像；另一方面，可能借此尋找出受miRNA-221調(diào)控的對腫瘤生長有關(guān)的下游基因，為治療提供靶點，如合成針對miRNA-221的干擾基因用于甲狀腺癌的治療。

1.5 代謝顯像

1.5.118F-FDG PET顯像

按照目前的指南推薦，術(shù)后131I 清甲治療結(jié)合甲狀腺激素抑制治療后，大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好，隨訪期間可通過131I 全身掃描和Tg水平測定監(jiān)測有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶并及時行131I 治療。但一部分復(fù)發(fā)病灶由于Na+/I-同向轉(zhuǎn)運體表達的減少甚至缺失不再表現(xiàn)出攝碘的特性，但Tg測定仍能較靈敏地反映病灶復(fù)發(fā)，因此這類患者常被稱為131I 掃描(-)Tg(+)患者。此類患者腫瘤細胞侵襲性增強，預(yù)后差。頸部超聲、CT、MRI及其他放射性核素顯像如201Tl、99Tcm-MIBI、99Tcm-tetrofosmin、99Tcm-奧曲肽都被用于此類病灶的顯像，但靈敏度、特異度均不盡人意，需要一種更敏感的顯像方法檢查DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶。自1987年首次報道應(yīng)用18F-FDG PET顯像探測甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶[17]，隨后大量研究證實了18F-FDG PET顯像在DTC隨訪中的重要作用，其對131I 掃描(-)Tg(+)患者復(fù)發(fā)灶的探測也作為指南推薦被臨床醫(yī)生接納，尤其是當Tg水平異常增高，或懷疑有遠處轉(zhuǎn)移的情況下[18-20]。

目前研究報道18F-FDG PET顯像的靈敏度約為45%～100%，依研究對象的特征及顯像方法不同而有一定差異。Meta分析結(jié)果顯示，乳頭狀癌中匯總靈敏度和特異度分別為82%和85%[21]。另一項針對分化型甲狀腺癌的Meta分析結(jié)果與其類似，18F-FDG PET/CT顯像匯總靈敏度和特異度分別可達93.5%和83.9%[22]。由此可見，18F-FDG PET、PET/CT顯像對于131I 掃描(-)Tg(+)患者探測轉(zhuǎn)移灶的靈敏度高。同時有研究顯示其陽性率與Tg水平呈正相關(guān)，PET顯像陽性患者組平均Tg水平約150 mg/L，而陰性組平均Tg水平約15 mg/L[23]，甚至有研究者提議將Tg水平>10 mg/L作為18F-FDG PET顯像的閾值參考。當然，在臨床實際工作中規(guī)定一個絕對的截斷值作為18F-FDG PET顯像的適應(yīng)證是不切實際的，且有部分18F-FDG PET顯像陽性患者Tg水平在10 mg/L以下。

18F-FDG PET顯像對于DTC的預(yù)后評價具有非常重要的價值。當遠處轉(zhuǎn)移病灶18F-FDG PET顯像為陽性時，往往提示患者的預(yù)后更差，且與轉(zhuǎn)移灶的體積呈正相關(guān)。Robbin等[24]一項多因素分析顯示，年齡、18F-FDG SUV值(standardized uptake value)、18F-FDG陽性病灶的數(shù)量都是腫瘤相關(guān)死亡的預(yù)測因素。Yoshio等[25]研究顯示，18F-FDG PET顯像陽性的患者無論131I 全身顯像結(jié)果為陽性或陰性，131I 治療效果均很差，治療后組間腫瘤大小變化無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

嗜酸性細胞甲狀腺癌是分化型甲狀腺癌中的一個不常見亞型，其病灶攝131I 更少，侵襲性更強，這類患者早期應(yīng)用18F-FDG PET顯像對于分期、預(yù)后評價具有重要意義[26]。

1.5.211C-甲硫氨酸(11C-Met)PET顯像

以11C-Met為代表的氨基酸代謝顯像亦可用于DTC診斷，盡管部分文獻報道11C-Met PET顯像的敏感性和特異性高于18F-FDG PET顯像，但目前尚無證據(jù)表明11C-Met PET在診斷DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶方面優(yōu)于18F-FDG PET顯像[27]。11C-Met PET或其他氨基酸PET診斷DTC的價值還需進一步臨床觀察。

2 甲狀腺髓樣癌

MTC占整個甲狀腺癌的3%～12%，起源于甲狀腺濾泡旁細胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。它所分泌的降鈣素、癌胚抗原可以作為較靈敏的腫瘤標志物。MTC常常表現(xiàn)為無癥狀的甲狀腺結(jié)節(jié)，大多數(shù)首診時已有遠處轉(zhuǎn)移灶。常規(guī)影像學(xué)方法如超聲檢查、CT、MRI雖廣泛用于MTC診斷和分期，但在判斷腫瘤組織有無殘留或復(fù)發(fā)，尤其是微小隱匿病灶方面有較大局限。盡管絕大多數(shù)MTC細胞不攝取131I ，但由于其自身具有內(nèi)分泌功能，放射性核素功能顯像較常規(guī)影像學(xué)方法有明顯優(yōu)勢，眾多核素標記的分子在MTC診斷治療和隨訪中具有廣泛的應(yīng)用前景。

2.1 放射受體顯像與受體介導(dǎo)靶向治療

對于MTC多采用99Tcm(V)-二巰基丁二酸(99Tcm(V)-DMSA)親腫瘤顯像，但對其敏感度和特異性報道不一。近年來應(yīng)用111In標記生長抑素類似物奧曲肽顯像，對于診斷MTC和不攝取131I 的DTC取得良好效果。Arslan等[28]比較了14例MTC術(shù)后腫瘤標志物(降鈣素和癌胚抗原)水平升高的患者的111In-奧曲肽和99Tcm(V)-DMSA顯像結(jié)果，二者的靈敏度分別為78.5%和57.1%；病灶檢出率分別為44.1%和30.2%，111In-奧曲肽顯像明顯優(yōu)于后者，二者聯(lián)合檢測的靈敏度可達85.7%。

另有研究發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素-2/胃泌素受體(CCK-2/gastrin-R)廣泛存在于小細胞肺癌、星型細胞瘤、卵巢癌及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而約90%MTC細胞高表達CCK-2/gastrin受體，因此針對CCK-2/gastrin類似物的放射受體顯像和受體介導(dǎo)的核素治療已被用于上述腫瘤的診斷與治療。Nock等[29]研究顯示，應(yīng)用99Tcm-demogastrin顯像90 min時即可探測出MTC患者所有已知的多處轉(zhuǎn)移灶，包括淋巴結(jié)、肺、骨轉(zhuǎn)移灶，4 h后本底清除更好，病灶顯示更清晰。

Gao等[30]評價了90Y-十二烷基四乙酸-D-苯丙氨酸(1)-酪氨酸(3)-奧曲肽(90Y-DOTATOC)及131I -間碘芐胍(131I -MIBG)在治療轉(zhuǎn)移性MTC中的價值，治療前患者均進行了111In-奧曲肽、131I -MIBG或兩者聯(lián)合顯像，根據(jù)顯像結(jié)果分別選擇111In-奧曲肽陽性或131I -MIBG顯像陽性的患者分別行90Y-DOTATOC或131I -MIBG內(nèi)照射靶向治療，結(jié)果表明，有效率為33.3%，反應(yīng)率為100%，未見明顯不良反應(yīng)，提示90Y-DOTATOC和131I -MIBG靶向治療轉(zhuǎn)移性MTC安全、有效，可作為改善患者預(yù)后的方法。

2.2 代謝顯像

2.2.118F-FDG PET顯像

對于檢測MTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶，18F-FDG PET顯像有著較好的應(yīng)用前景。de Groot等[31]對26例MTC患者轉(zhuǎn)移灶行18F-FDG PET顯像，檢測靈敏度為96%，與之相比，111In-奧曲肽為41%，99Tcm(V)-DMSA和傳統(tǒng)影像 (CT、MRI) 則分別為57%和87%；9例患者因18F-FDG PET顯像陽性而行外科手術(shù)，術(shù)后證實均為殘留腫瘤組織或轉(zhuǎn)移灶，而且血清降鈣素水平降低(58±31)%。值得一提的是，若將降鈣素、CEA水平高低與之結(jié)合考慮，可以進一步提高18F-FDG PET顯像診斷的陽性率。Ong等[32]發(fā)現(xiàn)降鈣素水平大于1 000 pg/mL的患者中，轉(zhuǎn)移灶探測的靈敏度高出對照組16%，相反降鈣素水平小于500 pg/mL的患者，18F-FDG PET顯像均為陰性。Skoura等[33]也有相似的發(fā)現(xiàn)，降鈣素水平小于500 pg/mL的患者，18F-FDG PET顯像靈敏度約36.8%，而降鈣素水平高于1 000 pg/mL的患者，18F-FDG PET顯像靈敏度可達80%。但有關(guān)18F-FDG PET顯像的預(yù)后評價作用尚存爭議，有研究認為[34-35]SUV值與降鈣素水平倍增時間及病死率相關(guān)，尚需進一步臨床研究證實。

2.2.218F-二羥基苯丙氨酸(18F-DOPA)PET顯像

18F-DOPA是一種新型診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像劑，在MTC復(fù)發(fā)灶的探測方面也非常有應(yīng)用前景。Hoegerle等[36]將11例MTC患者(血清降鈣素和CEA水平皆升高)術(shù)前的CT和(或)MRI、SSTR顯像、18F-FDG及18F-DOPA PET結(jié)果與術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果相比較發(fā)現(xiàn)，它們對復(fù)發(fā)灶的探測靈敏度分別為：18F-DOPA PET為63%、18F-FDG為44%、SSTR顯像為52%、CT或MRI為81%；雖然CT和(或)MRI的靈敏度較高，但特異性較低(67%)，而其中所有功能顯像特異性均大于90%；18F-DOPA PET結(jié)果優(yōu)于18F-FDG PET和SSTR顯像的結(jié)果。

2.3 基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)治療

MTC細胞本身不表達Na+/I-同向轉(zhuǎn)運體, 因此不能采用131I 治療，對放化療亦不敏感。Cengic等[37]通過構(gòu)建含降鈣素相關(guān)啟動子和人NIS基因的病毒載體轉(zhuǎn)染人MTC細胞系(TT細胞)后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染后的TT細胞對125I的攝取率是對照組(不含人NIS基因)的12倍；隨后的核素療效評價中，轉(zhuǎn)染組約84%的細胞被125I殺死，而對照組僅為0.6%，表明人NIS基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)治療在MTC治療中具有較好的應(yīng)用前景。

3 未分化甲狀腺癌

ATC占全部甲狀腺癌的2%～5%，多見于老年人。雖和DTC一樣起源于甲狀腺濾泡細胞，但它已不再具有濾泡細胞的任何生理特性，如攝取碘以及合成甲狀腺球蛋白的能力。ATC生長迅速，可在短期內(nèi)擴散，遍及整個甲狀腺組織并廣泛侵犯氣管、喉、食管、肌肉、神經(jīng)和血管等周圍組織，產(chǎn)生局部疼痛及壓迫癥狀，預(yù)后較差，除個別病灶較小者可爭取作根治性手術(shù)外，大多數(shù)首診時已失去根治機會，中位生存時間小于6個月。ATC的治療方法包括手術(shù)、放療和化療，但也只能在不到三分之二的患者中起到控制局部癥狀的作用；由于ATC組織不表達Na+/I-同向轉(zhuǎn)運體，不具有攝取碘的功能，故也無法采用131I 進行顯像診斷和治療。

3.1 18F-FDG PET/CT

Bogsrud等[38]報道了18F-FDG PET/CT在為ATC分期中的應(yīng)用價值，因病灶對18F-FDG的高親和力，其對原發(fā)灶、淋巴結(jié)、肺及肺外轉(zhuǎn)移灶的探測靈敏度可高達100%。Poisson等[39]也有類似的發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT總體靈敏度99.6%，遠高于CT(62%)，且改變了25%的患者的首次治療方案，同時實現(xiàn)了早期療效評估，攝取FDG組織的體積及SUV值增高的程度(SUVmax>18)是影響生存的重要預(yù)后因素。因此，有學(xué)者推薦將18F-FDG PET/CT用于ATC患者首次分期、預(yù)后評估及治療后療效評估。

3.2 NIS基因轉(zhuǎn)染治療

Lee等[40]對人未分化甲狀腺癌ARO細胞及其荷瘤裸鼠模型分別進行了轉(zhuǎn)染人NIS基因研究，以脂質(zhì)體為載體，在體外轉(zhuǎn)染人NIS基因后的ARO細胞對125I、99Tcm、188Re的攝取分別提高了109倍、21倍、47倍；轉(zhuǎn)染的ARO細胞注射入鼠模型后2 h腫瘤組織攝取125I為(18.3±8.7)% ID/g、99Tcm為(14.6±7.1)% ID/g、188Re為(23.2±3.5)% ID/g。結(jié)果表明，未分化甲狀腺癌轉(zhuǎn)染人NIS基因后進行131I 顯像和治療將成為可能，但尚需克服放射性核素在癌細胞內(nèi)停留時間短等諸多難題。

4 小結(jié)

分子核醫(yī)學(xué)技術(shù)在甲狀腺癌診斷和治療中的應(yīng)用均利用了腫瘤自身的細胞特性，如碘攝取、糖代謝、腫瘤細胞表面表達生長抑素受體等，實現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的探測，評估預(yù)后，影響治療決策，另一方面利用放射性分子靶向藥物實現(xiàn)特異性治療。隨著SPECT/CT、PET/CT越來越廣泛的應(yīng)用，會促使發(fā)現(xiàn)更多以疾病發(fā)生發(fā)展過程中的分子、蛋白及細胞水平變化為靶點的分子探針，并為甲狀腺癌患者提供診斷、分期、治療方案的制定、早期療效監(jiān)測以及預(yù)后評估的更好方法，而與之密不可分的放射性核素治療也將迎來更廣闊的前景。

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