強直性脊柱炎患者外周血輔助性T細胞亞群變化及藥物干預

齊亞軍，劉　健

(安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科，合肥 230031)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要侵犯脊柱并可不同程度累及骶髂關節(jié)和周圍關節(jié)的慢性進行性炎性疾病，好發(fā)于20～30歲的青壯年男性。其病變特點為病變易累及骶髂關節(jié)，椎間盤纖維環(huán)及其附近韌帶常發(fā)生鈣化，不及時診治可發(fā)生脊柱強直和關節(jié)嚴重畸形。AS髖關節(jié)受累常見，國內學者研究發(fā)現(xiàn)，我國AS髖關節(jié)受累率約60%，髖關節(jié)嚴重畸形改變患者將終身殘廢，喪失勞動力，生活質量明顯下降[1]。因此，積極探索AS的發(fā)病機制已成為國內外迫在眉睫的研究熱點。迄今研究發(fā)現(xiàn)，感染、遺傳和免疫等因素與AS的發(fā)生關系密切，但其確切的發(fā)病機制仍尚未明確。近年來研究表明，輔助性T細胞(T help cell，Th)各亞群之間的失衡在AS發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用?，F(xiàn)就Th細胞亞群在AS中的變化及藥物干預最新研究進展作一綜述。

AS中Th細胞亞群變化

CD4 Th作為T細胞中的一個重要群體，因分泌的細胞因子不同而被分為多個亞群。根據(jù)功能和分泌的細胞因子劃分，主要Th細胞亞群包括Th1、Th2、Th17及調節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)4種。

Th1細胞

Th1細胞主要分泌白介素(interleukin，IL)-2、IL-12、干擾素(interferon，IFN)-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TNF-β等細胞因子，其主要效應功能是增強吞噬細胞介導的抗感染機制，特別是抗細胞內寄生菌感染。

IL-2：IL-2是所有T細胞亞群的生長因子，具有廣泛的生物活性，可促進活化B細胞增殖，故為調控免疫應答的重要因子。馬莉等[2]的研究結果表明，AS患者血漿IL-2水平顯著低于健康對照組。

IFN-γ：IFN-γ是防御感染的重要細胞因子，在Th1免疫應答中起主要作用，可上調Th1細胞分化，抑制Th2細胞分化。AS患者血清IFN-γ水平顯著高于健康對照組，AS病情活動組IFN-γ表達水平較病情穩(wěn)定組顯著增高[3-5]。

TNF-α：TNF-α是一種多肽細胞因子，參與多種生理和免疫過程的重要介質。在生理情況下，TNF-α具有調節(jié)免疫應答，促進細胞分化，參與機體免疫應激反應等多種生物活性；在病理情況下，機體分泌TNF-α含量過多或過少都會產生一系列的免疫病理反應過程，造成機體的免疫病理損害。

AS患者血漿TNF-α水平顯著高于健康對照組[6-7]；而梅楊等[8]研究表明顯著低于健康對照組。李軍霞等[9]發(fā)現(xiàn)難治性AS患者外周血TNF-α水平高于健康對照組，與Bath強直脊柱炎疾病活動指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease active index，BASDAI)、Bath強直脊柱炎功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、Bath強直性脊柱炎衡量指數(shù)(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index，BASMI)評分、夜間痛、紅細胞沉降率和C反應蛋白呈正相關。AS患者膝關節(jié)滑液中TNF-α含量比健康對照組明顯升高[10]。

TNF-β：TNF-β是T淋巴細胞在抗原或有絲分裂原刺激下所產生的淋巴因子，可以誘導自身及IL-1、IL-6等細胞因子，廣泛參與炎性反應及免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調節(jié)。AS患者血清中TNF-β的含量與BASDAI、紅細胞沉降率、C反應蛋白均無相關性[11]。與健康對照組相比，AS組TNF-β水平稍有下降，但差異無統(tǒng)計學意義[12]。

Th2細胞

Th2細胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子，其主要作用是增強B細胞介導的體液免疫應答。

IL-4：IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物學特性是刺激B細胞生長、增強B細胞主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)類抗原的表達、調節(jié)造血功能、增強正常休止期T細胞的活性和生長能力。AS患者血漿IL-4水平顯著高于健康對照組，活動期AS患者組IL-4水平高于非活動期組，IL-4與BASDAI呈正相關，而與紅細胞沉降率、C反應蛋白、病程無相關性[5]。

IL-6：IL-6是一種多效性前炎性細胞因子，主要通過兩種途徑傳導信號，一種是傳統(tǒng)的信號傳導途徑，即IL-6與膜連接的IL-6Rα結合，隨后與膜連接gp130結合；另一種反信號轉導途徑，即IL-6與可溶性受體(sIL-6Rα)結合，進而與gp130連接，并通過gp130傳導信號。IL-6是比紅細胞沉降率、C反應蛋白更敏感的炎性指標。AS患者血清中的IL-6含量明顯高于健康對照組，IL-6含量增高，與疾病活動度BASDAI、紅細胞沉降率、C反應蛋白無相關性[7，11]。李國青等[10]發(fā)現(xiàn)AS患者膝關節(jié)滑液中IL-6含量比健康對照組明顯升高，且IL-6表達水平與AS患者的紅細胞沉降率、C反應蛋白、BASDAI呈顯著相關。

IL-10：IL-10是一種多效性抑炎細胞因子，不僅能抑制多種免疫活性細胞因子mRNA的轉錄，而且能抑制激活的單核細胞巨噬細胞產生其他的細胞因子如TNF-α、IFN-γ等。馬莉等[2]研究表明，AS患者血漿中的IL-10含量明顯高于健康對照組。劉秀嬋等[7]研究表明，AS患者關節(jié)液和血清IL-10水平明顯高于正常對照組；AS患者血清中IL-10水平與紅細胞沉降率、C反應蛋白均無明顯相關性。

Th17細胞

Th17細胞作為近幾年一種新發(fā)現(xiàn)的Th細胞亞群，在適應性免疫應答中起著十分重要的作用。Th17細胞主要分泌IL-17A以及IL-17F兩種細胞因子。通常情況下，IL-17即指IL-17A，其主要效應功能是在對外來的細菌和真菌的免疫應答中活化中性白細胞，進一步介導炎性反應。AS患者活動期外周血中Th17細胞顯著高于健康對照組，而AS穩(wěn)定期未見明顯異常[13]。李國青等[10]研究表明，AS患者膝關節(jié)滑液中IL-17含量比健康對照組明顯升高，且IL-17平均表達水平與AS患者的紅細胞沉降率、C反應蛋白、BASDAI呈顯著相關。

Treg細胞

Treg細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種介導特異性免疫抑制的調控性T細胞，主要通過細胞接觸和分泌抑制性的細胞因子IL-10與轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β來發(fā)揮作用，能抑制效應T細胞增殖，對維持免疫耐受有重大意義。李冬梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者與健康對照組相比，外周血CD4+CD25+CD127low-T細胞與CD4+CD25+FOXP3+T細胞百分率均降低，且二者呈正相關，與紅細胞沉降率、C反應蛋白及HLA-B27等均無明顯相關性。黃河等[15]研究表明，AS患者外周血中的CD4+T細胞比率及CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+CD127low-T細胞占CD4+T細胞的比率均明顯高于健康對照組。

藥物干預

慢性抗風濕藥

柳氮磺胺吡啶可抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的產生，抑制白細胞運動，從而對AS的免疫病理損傷發(fā)生影響[16]。來氟米特可抑制血清中IL-12和IL-15等細胞因子產生，降低自身免疫反應，對AS有一定的療效[17]。

激素

甲潑尼龍可有效下調Thl細胞功能，抑制促炎因子IFN-γ、TNF-α分泌，從而顯著改善AS患者的關節(jié)癥狀和疾病活動性[9]。

生物制劑

目前已使用的主要有針對TNF-α的兩種生物制劑為抗TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(infliximab)和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。黃烽等[18]采用infliximab治療活動期AS，臨床研究證實，infliximab能顯著降低體內TNF-α含量，減少TNF-α對骨膜細胞與軟骨細胞的刺激，抑制前列腺素E2和膠原酶合成，從而快速減輕AS疾病活動的臨床癥狀和體征，并具有良好安全性和耐受性。林志翔等[19]發(fā)現(xiàn)，對于患有活動性AS的患者，在傳統(tǒng)治療藥物基礎上加用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白能有效抑制Th1細胞分泌促炎因子TNF-α，迅速改善AS患者的功能、活動范圍和生活質量。

中藥

植物提取藥：白芍總苷可有效降低AS患者血清中IL-6、TNF-α水平[16]。雷公藤多甙可抑制AS患者血清中IL-1、IFN-γ的產生，還可降低血清中可溶性IL-2受體sIL-2R水平[20]。

中藥復方：新風膠囊能下調致炎因子IL-1、TNF-α，上調抗炎因子IL-4、IL-10，從而維持AS Th1Th2細胞因子網(wǎng)絡的平衡[21]。清熱養(yǎng)陰除濕丸可顯著降低AS患者外周血中IL-6、TNF-α的水平，糾正AS患者免疫失衡狀態(tài)[22]。

結　　語

本文對AS患者Th細胞亞群的變化及藥物干預進行了論述，可以看出眾多Th細胞亞群細胞因子參與了AS的發(fā)病過程。雖然Th細胞亞群水平的升高和降低仍存在爭議，這可能與所選病例的性別、遺傳背景、病程長短、發(fā)病階段、治療前后等諸多因素有關，但AS的發(fā)生、發(fā)展、轉歸與Th細胞亞群的變化有著密切的關系這一點是毋庸置疑的。

當前生物醫(yī)學研究已表明，細胞因子對機體造成影響最終是通過胞內外信號轉導途徑來完成的，因此從信號轉導途徑進行AS藥物干預比單純針對幾種細胞因子可能會取得更好的效果。著眼于AS患者Th細胞亞群信號轉導途徑具體作用機制的研究，有望闡明AS的發(fā)病機制以及研發(fā)治療AS更加有效的藥物。

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