初曉陽 張 顏 王燕一

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病(temporomandibular disorders，TMD)是顳下頜關(guān)節(jié)(temporomandibular joint，TMJ)的常見疾病，包括咀嚼肌紊亂疾病、結(jié)構(gòu)紊亂疾病、炎性疾病和骨關(guān)節(jié)病，代表著TMD的不同發(fā)展階段,即功能紊亂階段、結(jié)構(gòu)紊亂階段、關(guān)節(jié)器質(zhì)性破壞階段。TMD臨床表現(xiàn)主要為顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、關(guān)節(jié)彈響和下頜運(yùn)動受限，影響了咀嚼系統(tǒng)的功能。目前，TMD的臨床診斷主要根據(jù)臨床癥狀，還有影像診斷方法，如全口曲面斷層片、MRI、CT等[1]。然而，影像檢查不會發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)纖維軟骨炎性改變及退行性變化的初期表現(xiàn)[2]，大多數(shù)患者到了器質(zhì)性破壞階段才可以通過影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷，延誤了治療。針對此現(xiàn)象，學(xué)者們希望可以通過對關(guān)節(jié)液、血液、尿液中生物標(biāo)記物含量測定對TMD進(jìn)行早期診斷，目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，未找到TMD特異的生化標(biāo)記物，仍處于探索研究階段。

TMD生物標(biāo)記物檢測主要是針對TMJ患病后組織發(fā)生病理變化，導(dǎo)致一些生物標(biāo)記物含量發(fā)生變化，主要為炎性標(biāo)記物和骨更新標(biāo)記物，這些標(biāo)記物存在于病變開始及發(fā)展過程中。TMD導(dǎo)致的TMJ的變化可概括為組織位置改變和組織結(jié)構(gòu)改變[3,4]。組織位置改變主要指關(guān)節(jié)盤位置改變及髁突相對于關(guān)節(jié)窩位置改變，組織結(jié)構(gòu)改變包括炎性變化和結(jié)構(gòu)變化。關(guān)節(jié)炎性功能障礙包括關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)退行性變化及關(guān)節(jié)變形。TMJ組織位置變化會引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變也會導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織位置變化[5,6]，這一發(fā)現(xiàn)對TMD的治療有重要的指導(dǎo)意義，例如在治療有位置變化的TMD的同時(shí)應(yīng)考慮抗炎藥物治療以預(yù)防隨后可能發(fā)生的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)退行性變化。

1.TMJ炎性標(biāo)志物檢測

有學(xué)者提出TMD病因?yàn)闄C(jī)械性損傷、缺氧－再灌注性損傷及神經(jīng)源性炎癥[2,6,7]。受到致病因素影響后TMJ組織會產(chǎn)生炎性介質(zhì)(白介素、細(xì)胞因子)、釋放神經(jīng)肽(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和炎性介質(zhì)抑制因子[2,8]。細(xì)胞因子在TMD發(fā)病中有很重要的作用[9]。TMJ損傷感受器受到刺激后會增加神經(jīng)肽的釋放。炎性介質(zhì)和／或局部缺氧不僅會引起關(guān)節(jié)骨重建及退行性變化，也會引起關(guān)節(jié)區(qū)疼痛[7]。TMD疼痛程度與降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)的表達(dá)互相關(guān)聯(lián)。國內(nèi)學(xué)者蔡恒星[10]通過對不同TMD患者關(guān)節(jié)液的分析，探討了氧自由基與TMD不同病理類型間的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氧自由基可參與了TMD的發(fā)生發(fā)展，且關(guān)節(jié)滑液中自由基水平可與關(guān)節(jié)局部炎癥程度、病變的活動性及疼痛有關(guān)。

在TMD的骨破壞階段IL-1來自于滑膜巨噬細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，IL-1可用來作為早期骨破壞的檢測物。Kubota等[11]研究提出IL-1和基質(zhì)降解酶(stromelysin)可作為影像檢查不能發(fā)現(xiàn)的早期骨破壞的標(biāo)志物。Stegenga[6]等提出炎性標(biāo)記物如細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1，IL-1，TNF-α)在骨關(guān)節(jié)病的軟骨基質(zhì)降解和組織流失中有一定作用，它們主要通過上調(diào)金屬蛋白酶(MMP)基因的表達(dá)和減少軟骨細(xì)胞代償合成通路，導(dǎo)致軟骨降解。在Kubota等[12,13]對骨關(guān)節(jié)病患者及顳下頜關(guān)節(jié)紊亂伴不可復(fù)性關(guān)節(jié)盤移位患者的研究中，細(xì)胞因子(IL-1,IL-6)及活性狀態(tài)MMP均有增加，提示有軟骨降解。沈衛(wèi)等[14]的研究證實(shí)TMD患者關(guān)節(jié)液中MMP-2和MMP-3的表達(dá)水平隨著關(guān)節(jié)病變程度的增加而顯著升高,表明其不僅參與了關(guān)節(jié)組織的病理破壞,且與關(guān)節(jié)破壞程度密切相關(guān),它們在關(guān)節(jié)液中的表達(dá)水平反映了TMD病變的嚴(yán)重程度。Kaneyama等[15]研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中IL-6的濃度可以反應(yīng)髁突的退行性變化程度。張娟等［16]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-1β啟動并與TNF-α協(xié)同破壞TMJ，TGF-β1在TMJ損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

有研究發(fā)現(xiàn)TMJ關(guān)節(jié)液中炎性介質(zhì)含量過多及其特性、平衡及受體的變化在TMD發(fā)病過程中均起了重要作用[10-12,15,17,18]。骨關(guān)節(jié)病患者TMJ滑膜的細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)濃度高于正常人，且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與它們的可溶性受體的數(shù)量也不平衡[17]。TMD患者關(guān)節(jié)中細(xì)胞因子及其受體的比例會影響關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及病理進(jìn)程的預(yù)后。所以，在研究TNF-α,IL-1α,IL-1β,IL-6,IL-8及 MMPs等炎性標(biāo)志物時(shí)，除了關(guān)注它們的濃度外，還應(yīng)注意它們與特異受體及其他介質(zhì)的比例[17]。

顳下頜關(guān)節(jié)液的生化檢測比較靈敏，對影像學(xué)檢查尚不能發(fā)現(xiàn)的未出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)器質(zhì)性改變的TMD診斷有提示作用，但關(guān)節(jié)液檢測屬于有創(chuàng)檢查，且穿刺等技術(shù)對醫(yī)生要求較高，臨床推廣難度較大，研究者更希望在血液或尿液中找到針對TMD具有特異性且較靈敏的生化標(biāo)記物。

2.骨更新標(biāo)記物

骨更新生物標(biāo)記物常用在骨質(zhì)疏松癥、骨腫瘤、骨壞死、骨性關(guān)節(jié)病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷及研究中[19-21]。骨更新標(biāo)記物主要來源于膠原組織碎片，以及成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、破軟骨細(xì)胞新陳代謝時(shí)釋放入血液的酶和蛋白質(zhì)?？衫醚?、尿液、關(guān)節(jié)液測量它們的濃度，用來反應(yīng)軟骨及骨的合成和吸收情況。骨更新標(biāo)記物可判定骨形成和吸收過程的速度，是軟骨及骨早期代謝紊亂的敏感提示。

TMJ由于結(jié)構(gòu)特殊和體積小，使用骨更新標(biāo)記物進(jìn)行檢查有一定難度。血液中的骨更新標(biāo)記物濃度為骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)所有新陳代謝過程的總和。TMJ組織是由含有軟骨樣細(xì)胞的膠原和彈性纖維組成的[22,23]，TMJ組織表面覆蓋著纖維軟骨，而全身其他關(guān)節(jié)則多被透明軟骨覆蓋。透明軟骨基質(zhì)的膠原類型主要為II型膠原，纖維軟骨主要以I型膠原為主，同時(shí)I型膠原也占到骨組織有機(jī)成份的90%。所以，I-型膠原C末端肽(CTX-I)的濃度增加提示TMJ纖維軟骨和骨組織丟失，II-型膠C末端肽(CTX-II)的濃度只能說明關(guān)節(jié)中透明軟骨丟失，對TMJ沒有意義[24-26]。正確評估TMJ軟骨的狀態(tài)需要對多種標(biāo)記物進(jìn)行檢測。Tanimoto等[27]用吡啶諾林(pyridinoline)和脫氧吡啶諾林(deoxypyridinoline)作為標(biāo)記物對TMJ骨關(guān)節(jié)病進(jìn)行診斷，這兩種蛋白質(zhì)是成熟的膠原蛋白分子間連接的組成成份，它們無法在體內(nèi)代謝，通過腎臟排出體外。這些標(biāo)記物存在于TMJ軟骨中，所以可以評估標(biāo)記物的濃度和骨關(guān)節(jié)病嚴(yán)重程度間的關(guān)系。Tanimoto等[27]選擇了12名骨關(guān)節(jié)病患者進(jìn)行此研究，收集受試者的尿液，用高效液相色譜法測量吡啶諾林濃度和吡啶諾林、脫氧吡啶諾林的比值(Pyr/dPyr)，測量結(jié)果與對照組進(jìn)行比較，對比TMJ影像學(xué)檢查，骨關(guān)節(jié)病患者尿液吡啶諾林濃度和Pyr/dPyr值增加明顯。由于X線檢查早期骨改變關(guān)節(jié)內(nèi)病理變化過程與影像檢查具有不一致性，檢測結(jié)果與影像檢查可發(fā)現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)病變程度無相關(guān)性。Tanimoto等[27]提出傳統(tǒng)影像檢查結(jié)合骨更新標(biāo)記物檢測有助于鑒別診斷TMJ骨關(guān)節(jié)病。標(biāo)記物檢查在骨關(guān)節(jié)病早期診斷及評估療效方面優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查。

3.小結(jié)

綜上所述，TMD是多因素致病疾病，這要求臨床醫(yī)生疾病診斷時(shí)考慮多種因素，盡量采取非侵入性的保守治療[28]。目前，在臨床治療中對大部分患者只采取對癥治療，緩解癥狀。研究疾病的潛在發(fā)病機(jī)理進(jìn)行組織靶向治療是十分必要的，這樣可以阻斷或逆轉(zhuǎn)疾病的病理進(jìn)程。精確的早期診斷是病因治療中治療的第一步，所以，找到TMD特異診斷標(biāo)記物就顯得十分必要。和傳統(tǒng)放射診斷相比，標(biāo)記物診斷可以發(fā)現(xiàn)TMJ組織早期病理變化，并可以作為評價(jià)治療效果的指標(biāo)。骨更新生物標(biāo)記物指示軟骨和骨的分解，可以考慮作為診斷TMD的標(biāo)記物，尤其在診斷骨質(zhì)疏松癥、骨腫瘤、骨壞死、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中表現(xiàn)明顯。但迄今為止，找到的標(biāo)記物檢測TMD比較靈敏但都不是特異的，因?yàn)樗鼈儗θ淼墓歉慕ǘ加兄甘咀饔?。血液中的炎性?biāo)志物濃度也存在同樣的問題。找到能反應(yīng)TMJ軟骨病理變化的可靠特異標(biāo)記物仍需進(jìn)行更深入的研究?？梢酝ㄟ^對TMJ關(guān)節(jié)液的生物學(xué)檢查診斷TMJ炎癥，TMJ關(guān)節(jié)液中神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、前列腺素、代謝產(chǎn)物的濃度與關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)內(nèi)的損害程度相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者也對TMD生化診斷進(jìn)行了一些研究，例如蔡恒星[10]對TMD患者關(guān)節(jié)液氧自由基的研究，劉俊杰[29]對TMD關(guān)節(jié)滑液硫酸軟骨素含量變化的研究等。在有臨床癥狀但影像學(xué)檢查尚不能檢查出的TMD結(jié)合骨更新標(biāo)記物、炎性標(biāo)記物檢測，可為臨床診斷提供一些信息。

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