周 汾，李肇端，余劍波

右美托咪啶臨床應用研究進展

周 汾，李肇端，余劍波

右美托咪啶是α2-腎上腺素受體激動劑，可廣泛作用于哺乳動物的大腦，產生鎮(zhèn)靜、減少麻醉藥用量、鎮(zhèn)痛和抗交感作用。近期大量的研究證實，它有利于提高危重癥患者的預后，改善遠期腦功能。這些作用可能源于其神經保護作用，包括減少譫妄，保護正常的睡眠結構、換氣功能，降低交感緊張和炎癥反應等。右美托咪啶作為局麻藥輔助用藥也是非常有價值的。

右美托咪啶；細胞效應；神經保護；鎮(zhèn)靜；鎮(zhèn)痛

鹽酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma（芬蘭）公司和Abott（美國）公司合作研制開發(fā)的α2-腎上腺素受體激動劑，是α2-腎上腺素受體激動劑美托咪定的右旋異構體。與美托咪定相比，本品對中樞α2-腎上腺素受體激動的選擇性更強，具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，臨床上適用于重癥監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮(zhèn)靜。

在介導右美托咪啶主要藥理和治療效應中，α2-腎上腺素受體起著重要作用，α2-腎上腺素受體存在于突觸前和突觸后，主要涉及抑制去甲腎上腺素的釋放和神經元的興奮。其通過激動突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號的傳導；通過激動突觸后膜受體，右美托咪定抑制了交感神經活性從而引起血壓和心率的下降；與脊髓內的α2受體結合產生鎮(zhèn)痛作用時，可導致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解。右美托咪啶還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術中血液動力學的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。本文就右美托咪啶目前臨床應用概況、右美托咪啶的細胞效應和神經保護作用、ICU機械通氣患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、多種模式鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和局麻藥佐劑作一綜述。

1 臨床應用

α2-腎上腺素受體激動劑用于麻醉和ICU的研究越來越多。這類藥物作用廣泛，包括鎮(zhèn)靜、減少麻醉藥用量、鎮(zhèn)痛和抗交感作用。在歐洲，可樂定是其中使用最為廣泛的，曾經應用于ICU鎮(zhèn)靜，局麻的易化，控制阿片類藥物和酒精的戒斷綜合征[1]?？蓸范ㄓ衅洳蛔阒?，如作用時間長，停藥后經常發(fā)生反跳性高血壓等。右美托咪定作為高選擇α2-腎上腺素受體，對哺乳動物的腦部有同樣廣泛的作用模式，并大為減少可樂定的副作用。大量近期研究支持右美托咪啶用于麻醉和重癥監(jiān)護病房的益處[2-3]。右美托咪定可有效減少ICU機械通氣患者的譫妄和昏迷天數(shù)，臨床工作者逐步認識到這種腦保護作用的重要性。對于譫妄和昏迷患者，右美托咪定不明顯抑制自主呼吸，同時對患者生理睡眠的保護也優(yōu)于其他鎮(zhèn)靜劑。近來發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可作為某些外科手術、內鏡檢查、影像學檢查麻醉的輔助用藥。雖然α2-腎上腺素受體激動劑可以降低患者行大血管手術后的重要不良心血管事件的發(fā)生率，但用于左心室功能受損和心臟傳導阻滯的患者后，可發(fā)生不可控制的低血壓和心動過緩[4]。

2 細胞效應和神經保護作用

傳統(tǒng)觀點認為，右美托咪定通過刺激源于α2-腎上腺素受體抑制通路而作用于神經元，達到神經保護作用。非受體酪氨酸激酶是一種粘著斑激酶，其與動作電位、神經遞質的釋放和海馬神經元可塑性都有關系。有研究表明，右美托咪定可以通過激動α2-A受體亞型介導非受體酪氨酸激酶的磷酸化，從而產生一定條件下的腦保護作用[5]。相反，同時也有證據(jù)表明，右美托咪定重要的細胞效應是通過信號傳導途徑介導，通過抑制神經元鈉離子和延遲鉀離子的內向整流鉀電流[6]，而非α2-腎上腺素受體腺苷環(huán)化酶介導。這一機制可以解釋右美托咪定在神經保護作用中的抑制行為，即通過激發(fā)蛋白激酶C或者咪唑啉受體介導細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）的磷酸化。右美托咪定也可激發(fā)星形膠質細胞，促進各類生長因子的釋放，從而參與神經保護[7]。近期離體實驗研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過預處理和后處理來對抗海馬器官型腦片培養(yǎng)的缺血損傷[8]，可能通過激活絡氨酸激酶和ERK1/2的磷酸化參與上述保護作用。與其他藥物如吸入性麻醉藥不同，目前沒有發(fā)現(xiàn)右美托咪定可促進凋亡級聯(lián)反應。Zhang等[9]觀察灌注前和灌注后不同劑量的右美托咪啶對小腸缺血再灌注大鼠模型的影響，研究發(fā)現(xiàn)，缺血前預先給予右美托咪啶，可以劑量依賴性減少缺血再灌注損傷的影響，部分是通過激活α2-腎上腺素受體抑制炎癥反應和小腸粘膜上皮細胞的凋亡。Ibacache等[10]進一步研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶預處理通過激活α2-腎上腺素受體，激活促生存激酶，通過細胞外調節(jié)蛋白激酶,蛋白激酶B和內皮型一氧化氮合酶通路產生心肌保護作用。Can等[11]首次報道右美托咪啶對脊髓損傷新西蘭大鼠具有抗炎作用，使用右美托咪啶后大鼠腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6均明顯下降，且與加強地龍組比較無明顯差異，但其確切機制有待于進一步研究。

3 ICU機械通氣患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛

近10年，ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的目的和標準都發(fā)生了巨大改變。目前的觀點認為，持續(xù)的深度鎮(zhèn)靜因增加患者機械通氣和ICU停留時間，而增加患者死亡率。相反，鎮(zhèn)靜不充分又增加拔管事故和冠脈綜合癥患者的主要不良心血管事件發(fā)生的風險。所以，適度鎮(zhèn)靜在ICU臨床工作中顯得尤其重要[12]。除一些特殊情況如重度顱腦損傷、重度ARDS外，ICU鎮(zhèn)靜對可喚醒能表達自己需求的患者使其平靜，更重要的是鎮(zhèn)痛。使用特殊的舒適疼痛評分，來評估患者的舒適度和疼痛程度，并以此結果來調整鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛程度，現(xiàn)已被證實對加速康復非常有效，可減少患者的機械通氣和ICU停留時間，從而降低死亡率。Jakob SM等[13]通過多中心、大樣本資料，比較咪達唑侖、丙泊酚和右美托咪啶對需長期機械通氣的ICU患者的影響，發(fā)現(xiàn)右美托咪啶組平均機械通氣時間比咪唑安定組明顯減少，與異丙酚組相比較，患者VAS評分明顯下降，但死亡率和住院天數(shù)無明顯差別。因此他們認為，長時間機械通氣的ICU患者，在維持輕度至中度鎮(zhèn)靜方面，右美托咪啶沒有明顯的優(yōu)勢。

ICU鎮(zhèn)靜，目前歐洲主要使用苯二氮卓類藥物，而美國普遍用丙泊酚，僅有4%患者使用右美托咪定[14]。從重癥醫(yī)學角度講，右美托咪定兼有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，可保持患者可被喚醒，不抑制自主呼吸，同時易化呼吸機脫機。為了比較丙泊酚和右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用，Kasuya用腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)觀察警覺/鎮(zhèn)靜評分≤2的志愿者的鎮(zhèn)靜程度[15]，發(fā)現(xiàn)右美托咪定組的BIS值明顯低于丙泊酚對照組，同時右美托咪啶也表現(xiàn)出有效的腦保護特性。這由近期兩個前瞻性的隨機對照實驗所確認，最大限度地減少神經功能障礙的療效和有針對性的鎮(zhèn)靜實驗(maximizing efficacy of targeted sedation and reducing neurological dysfunction，MENDS)[16]和右美托咪定與咪達唑侖的鎮(zhèn)靜效果比較[17]。盡管二者在控制整體的死亡率方面無差異，但右美托咪定組患者非昏迷譫妄的天數(shù)明顯增加。在應用MENDS的實驗中[16]，右美托咪定組有19名敗血癥患者，而勞拉西泮組有20名，但與對照組相比，右美托咪定組患者非昏迷和非機械通氣的天數(shù)明顯增加。敗血癥亞組分析顯示，右美托咪定組28 d的死亡風險較勞拉西泮組降低70%。盡管這些初步的結果需要更多的前瞻性研究驗證，但目前似乎可以認為，右美托咪定可以提高敗血癥患者的存活率，這可能是通過特殊的免疫機制介導，降低炎癥反應和細胞因子的產量，從而提高巨噬細胞的功能。也可能是因為未用勞拉西泮。ICU的一個試點研究發(fā)現(xiàn)[17]，接受右美托咪定鎮(zhèn)靜的腹部手術患者，其術后24 h體內腫瘤壞死因子α、白介素-1、白介素-6較丙泊酚組低。

由于環(huán)境嘈雜、藥物和呼吸機本身的影響，在ICU接受機械通氣的患者通常存在睡眠模式紊亂[18]。對轉出ICU的患者回訪發(fā)現(xiàn)，他們抱怨最多的是睡眠剝奪，以及其他原因導致片段的睡眠現(xiàn)象。現(xiàn)存動物和臨床的間接證據(jù)支持，睡眠紊亂可能干擾呼吸機脫機，易患ICU后認知功能障礙[19]。臨床證據(jù)表明，右美托咪定鎮(zhèn)靜時的腦電圖與正常睡眠時的非快眼動波相似[20]。由于有如此獨特的性質，被選為研究緩解睡眠障礙和ICU后長期認知功能障礙的優(yōu)秀候選藥。綜上所述，右美托咪定通過恢復（至少部分的恢復）睡眠時相，從而減少ICU患者發(fā)生譫妄的概率。Lam[21]觀察靜脈注射右美托咪啶對重癥嬰幼兒心臟病患者血流動力學的影響，發(fā)現(xiàn)右美托咪啶對心臟病患兒是安全有效的，同時可以減少阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的使用。Tachibana等[22]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠嬰幼兒時期給予右美托咪啶，并不影響成年期海馬突觸的可塑性，即支持右美托咪啶用于嬰幼兒是安全有效的這一觀點。

4 多種模式鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和局麻藥佐劑

右美托咪定現(xiàn)已成功應用于多種外科手術、內鏡和放射檢查的操作過程中的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。Mahmoud M等采用MRI觀察小兒鎮(zhèn)靜作用的一項隨機雙盲多中心前瞻性研究證實，右美托咪啶用于有監(jiān)護的麻醉護理非常有效，且是耐受性良好的基礎鎮(zhèn)靜劑。它可能對COPD患者的經皮血管內操作的鎮(zhèn)靜有效，可能特別適用于阻塞性睡眠呼吸暫?；純盒蠱RI檢查的鎮(zhèn)靜[23]。在近期的研究中，右美托咪定可為上述操作提供可靠的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛水平，而發(fā)生必須處理的氣道梗阻較丙泊酚少。有研究表明，羅哌卡因混合右美托咪啶可以延長外周神經阻滯的時間[24]，其可能機制是：⑴α2-腎上腺素受體激動劑抑制外周神經的陽離子通道電流（Ih電流），使外周神經超極化。⑵右美托咪定有抗炎效應[25]。因為能提高患者舒適度，在局麻中使用鎮(zhèn)靜劑越來越被人們接受，但確切的研究結果仍然需要進一步的研究。Hong等[26]觀察靜脈注射右美托咪啶符合布比卡因腰麻對老年患者的影響，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪啶可以延長腰麻持續(xù)時間，但需要注意在老年患者發(fā)生潛在過度鎮(zhèn)靜和易發(fā)生心動過緩的危險。

Biccard BM Meta分析α2-腎上腺素受體激動劑對行非心臟手術患者的主要不良心臟事件和死亡的影響[27]，研究表明，接受α2-腎上腺素受體激動劑治療的患者，無論是整體死亡率還是心肌梗塞的風險，都明顯降低。這些保護作用在大血管手術后最明顯，但同時的代價是術后發(fā)生心動過緩和低血壓的風險顯著增加[27]。雖然這些結果令人欣喜，但把右美托咪定引進為圍術期用藥的風險/收益平衡仍需慎重考慮，包括罕見的、嚴重偶發(fā)的心動過緩、左室功能障礙患者的低血壓和已經存在的房室傳導阻滯等[20-28]。此外，與其他心臟保護藥物（如β-阻滯劑和他汀類藥物）合用也需考慮。為解決這個問題，還需要開展大樣本，多中心的隨機對照試驗。

可見，右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物相比，有其自身的特點，這使我們重新評估它在圍術期和ICU的應用價值。它有潛在的腦保護性能，減輕炎癥反應，減少ICU患者長期鎮(zhèn)靜后的認知功能障礙和創(chuàng)傷后應激障礙的可能性。未來的研究應著眼于理解右美托咪定在臨床環(huán)境中的風險/收益比。

[1]Gregoretti C,Moglmia B,Pelosi P,et al.Clonidine in perioperative medicine and intensive care unit：more than an antihypertensive drug[J].Curr Drug Targets,2009,10(2)：799-814.

[2]Rutkowska K,Knapik P,Msiolek H.The effect of dexmedetomi?dine sedation on brachial plexus lock in patients with end-stage re?nal disease[J].Eur J Anaesthesiol,2009,26(4)：851-855.

[3]Tan JA,Ho KM.Use of dexmedetomidine as a sedative and analge?sic agent in critically ill adult atients：a meta-analysis[J].Inten?sive Care Med,2010,36(7)：926-939.

[4]Wolf A,McGoldrick KE.Cardiovascular pharmacotherapeutic con?siderations in patients undergoing anesthesiap[J].Cardiol Rev,2011,19(1)：12-16.

[5]Paris A,Mantz J,Tonner P,et al.The effects of dexmedetomidine on perinatal excitotoxic brain injury are mediated by the α2A-ad?renoceptor subtype[J].Anesth Analg,2006,102(9)：456-461.

[6]Chen BS,Peng H,Wu SN.Dexmedetomidine,an α2-adrenergic ag?onist,inhibits neuronal delayed-rectifier potassium current and so?dium current[J].Br J Anaesth,2009,103(4)：244-254.

[7]Yan M,Dai H,Ding T,Dai A,et al.Effects of dexmedetomidine on the release of glial cell line-derived neurotrophic factor from rat astrocyte cells[J].Neurochem Int,2011,58(5)：549-557.

[8]Dahmani S,Rouelle D,Gressens P,et al.Characterization of the postconditioning effect of dexmedetomidine in mouse organotypic hippocampal slice cultures subjected to oxygen glucose deprivation[J].Anesthesiology,2010,112(3)：373-383.

[9]Zhang XY,Liu ZM,Wen SH,et al.Dexmedetomidine Administra?tion before,but Not after,Ischemia Attenuates Intestinal Injury In?duced by Intestinal Ischemia-Reperfusion in Rats[J].Anesthesiol?ogy,2012,13(3)：309-311.

[10]Ibacache M,Sanchez G,Pedrozo Z,et al.Dexmedetomidine precon?ditioning activates pro-survival kinases and attenuates regional ischemia/reperfusion injury in rat heart[J].Biochim Biophys Acta,2012,1822(4)：537-545.

[11]Can M,Gul S,Bektas S,et al.Effects of dexmedetomidine or meth?ylprednisolone on inflammatory responses in spinal cord injury[J].Acta Anaesthesiol Scand,2009,53(8)：1068-1072.

[12]Jackson DL,Proudfoot CW,Cann KF,et al.The incidence of sub-optimal sedation in the ICU：a systematic review[J].Crit Care,2009,13(6)：R204.

[13]Jakob SM,Ruokonen E,Grounds RM,et al.Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation：two randomized controlled trials[J].JAMA,2012,307(11)：1151-1160.

[14]Wunsch H,Kahn J,Kramer A,et al.Use of intravenous infusion sedation among mechanically ventilated patients in the United States[J].Crit Care Med,2009,37(12)：3031-3039.

[15]Kasuya Y,Govinda R,Rauch S,et al.The correlation between bispectral index and observational sedation scale in volunteers se?dated with dexmedetomidine and propofol[J].Anesth Analg,2009,109(7)：1811-1815.

[16]Pandharipande PP,Pun BT,Herr DL,et al.Effect of sedation with dexmedetomidinevs lorazepam on acute brain dysfunction in me?chanically ventilated patients：the MENDS randomized controlled trial[J].JAMA,2007,298(10)：2644-2653.

[17]Tasdogan M,Memis D,Sut N,Yuksel M.Resultsof a pilot study on the effect of propofol and dexmedetomidine on inflammatory re?sponses and intraabdominal pressure in severe sepsis[J].J Clin Anesth,2009,21(6)：394-400.

[18]Drouot X,Cabello B,d’Ortho MP,et al.Sleep in the intensive care unit[J].Sleep Med Rev,2008,12(4)：391-403.

[19]Roche Campo F,Drout X,Thille AW,et al.Poor sleep quality is associated with late noninvasive ventilation failure in patients with acute hypercapnic respiratory failure[J].Crit Care Med,2010,38(2)：477-485.

[20]Huuponen E,Maksimow A,Lapinlampi P,et al.Electroencephalo?gram pindle activity during dexmedetomidine sedation and physio?logical sleep[J].cta Anaesthesiol Scand,2008,52(7)：289-294.

[21]Lam F,Bhutta AT,Tobias JD,et al.Hemodynamic Effects of Dex?medetomidine in Critically Ill Neonates and Infants With Heart Disease[J].Pediatr Cardiol,2012,34(1)：276-279.

[22]Tachibana K,Hashimoto T,Kato R,et al.Neonatal administration with dexmedetomidine does not impair the rat hippocampal synap?tic plasticity later in adulthood[J].Paediatr Anaesth,2012,10(1111)：1460-1462.

[23]Mahmoud M,Gunter J,Donnelly L,et al.A comparison of dexme?detomidine with propofol for magnetic resonance imaging sleep studies in children[J].Anesth Analg,2009,109(7)：745-753.

[24]Gabor JY,Cooper AB,Crombach SA,et al.Contribution of the in?tensive care unit environment to sleep disruption in mechanically ventilated patients and healthy subjects[J].Am J Resp Crit Care Med,2003,167(10)：708-715.

[25]Brummett C,Padda A,Amodeo F,et al.Perineural dexmedetomi?dine added to ropivacaine causes a dose-dependent increase in the duration of thermal antinociception in sciatic nerve lock in rat[J].Anesthesiology,2009,111(2)：1111-1119.

[26]Hong JY,Kim WO,Yoon Y,et al.Effects of intravenous dexme?detomidine on low-dose bupivacaine spinal anaesthesia in elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand,2012,56(3)：382-387.

[27]Biccard BM,Goga S,de Beurs J.Dexmedetomidine and cardiac protection for non-cardiac surgery：a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Anaesthesia,2008,63(1)：4-14.

[28]Gerlach A,Murphy C.Dexmedetomidine-associated bradycardia progressing to pulseless electrical activity：case report and review of the literature[J].Pharmacotherapy,2009,29(10)：1492.

R971+.94

A

1007-6948(2013)02-0215-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2013.02.050

天津市南開醫(yī)院麻醉科（天津 300100）

（收稿：2012-11-22 修回：2012-12-26）

（責任編輯 李文碩）