邊云 王莉

慢性胰腺炎胰腺外分泌功能的臨床測定

邊云 王莉

一、直接胰功能試驗

1．胰泌素試驗(secretin test)：胰泌素通過刺激迷走-迷走神經(jīng)通路釋放碳酸氫鹽和阿托品以刺激胰腺分泌胰泌素而使其發(fā)揮作用。本試驗是靜脈內(nèi)注射標準量的外源性胰泌素，測定單位時間內(nèi)到達十二指腸腔內(nèi)的胰液分泌量及其所含碳酸氫鹽量來評估胰腺的外分泌功能。其敏感性達74%～94%，特異性80%～98%。

2．增大胰泌素試驗(augmented secretin test)：慢性胰腺炎(CP)患者碳酸氫鹽濃度減少或不變，胰液量有一定程度增加。如患者的標準胰泌素試驗正常，無需做增大試驗。

3．胰泌素-膽囊收縮試驗(secretin-cholecystokinitest,CCK test)：CCK主要作用為促使胰酶分泌。胰泌素和CCK有協(xié)同作用。通過給患者注射胰泌素和CCK來刺激胰腺引起胰外分泌活動，由分泌物內(nèi)容的變化來評估胰腺外分泌功能。雨蛙素、蛙皮素聯(lián)合應(yīng)用胰泌素亦常被采用，因為后者較CCK便宜且純度大，而兩者刺激胰酶分泌的效果相同，試驗的準確性相近。應(yīng)注意的是，在慢性胰腺疾病病變較輕時，胰酶可能仍有足量分泌，僅僅在嚴重分泌功能不全時才出現(xiàn)胰酶分泌量減少[1-2]。有文獻報道，在CP患者中酶分泌的減少早于碳酸氫鹽分泌的減少[3]。因此酶分泌的評定在疾病的早期較碳酸氫鹽要準確。最近研究發(fā)現(xiàn)，將胰泌素-促胰酶素試驗與胰腺DMO(5,5-dimethyl-2,4-oxazalidinedione)試驗結(jié)合起來應(yīng)用，在診斷輕度胰分泌功能障礙方面有更高的敏感性。

由上可見直接胰功能試驗需要給患者靜脈內(nèi)注射標準量的胰泌素引起胰腺外分泌活動，然后插管至十二指腸收集胰液，根據(jù)標準單位時間胰液的分泌量來評估胰腺的外分泌功能。這些試驗因其是直接檢查胰液分泌的方法，所以至今仍是評估胰腺外分泌功能的“金標準”[4]。但其缺點是需要插管至十二指腸內(nèi)采集胰液，試驗因侵入性、耗時、費力且價格昂貴，又很難標準化，給患者帶來較大痛苦，在臨床上很難順利和常規(guī)開展。針對此缺點，Wada等[5]提出用100 U胰泌素靜脈注射刺激胰腺分泌后，內(nèi)鏡插管至主胰管，每3 min收集胰液，共收集20 min，測定最大碳酸氫鹽濃度，以125 mmol/L為正常上限，其敏感性及特異性分別為86%和100%。該試驗與收集十二指腸液相比雖然用時少，患者痛苦小，但需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操作。這些試驗需要靜脈注射胰泌素，在注射前需要做皮敏感試驗，陰性后試驗方可進行。至于注射用胰泌素，以往使用的是生物制劑，不易獲得且價格昂貴。近年來人工合成的豬胰泌素(含一條與生物制劑相同的27氨基酸序列)已被應(yīng)用于臨床。Somogyi等[6]對12例胰泌素刺激試驗異常的患者隨機予以靜脈注射人工合成的豬胰泌素(SPS)或生物胰泌素(SHS)進行對照研究，結(jié)果表明人工合成的豬胰泌素診斷胰腺功能不全的準確性為100%。由于其來源廣、純度高、安全可靠，因而成為生物制劑的優(yōu)良替代品。

二、間接胰功能試驗

1．插管間接外分泌功能試驗：(1)Lundh試驗：1962年Lundh發(fā)表于胃腸病雜志，后此方法被廣泛運用。原理是攝入試餐后刺激胰液分泌，收集十二指腸液90～100 min，測定胰酶和其他電解質(zhì)含量。本試驗在CP患者中陽性率為80%～90%，胰腺癌中陽性率為70%～80%，可大致反映胰腺外分泌功能損害程度。國外曾經(jīng)用水作試餐試驗，以保證收集的十二指腸液純度，增加試驗的準確性。Jensen等[7]通過內(nèi)鏡插管行Lundh試驗，并結(jié)合評估脂肪酶和碳酸氫根離子濃度，從而快速、簡便地評價胰腺功能。有報道Lundh試驗可應(yīng)用于胰腺功能衰竭伴或不伴形態(tài)學(xué)改變時的外分泌功能不全的診斷[8]。(2)十二指腸液或胰液中乳鐵蛋白測定：有文獻報道，在胰泌素-促胰酶素刺激后測定十二指腸液中乳鐵蛋白含量較測定胰液中乳鐵蛋白診斷價值更高。該試驗診斷CP的敏感性為79%～100%。當同時測定脂肪酶含量并計算乳鐵蛋白與脂肪酶含量的比值時，能很好地鑒別CP與其他非胰腺疾病，但缺乏這方面的更多研究報道[9]。

另外還有75Se試驗、胰腺DMO(5,5-dimethyl-2,4-oxazalidinedione)試驗都為插管間接外分泌功能試驗。

插管間接外分泌功能試驗因需插管至十二指腸收集十二指腸液，所以該方法缺點同直接胰功能試驗，并受一些非胰性因素影響，例如胃排空時間、十二指腸內(nèi)pH值及激素的內(nèi)源性釋放等。

2．無管間接外分泌功能試驗：(1)BT-PABA試驗(N-苯甲酰-L-酪氨酸-對氨基苯甲酸)：BT-PABA口服后在小腸被胰腺糜蛋白酶分解為BT-TY和PABA，經(jīng)小腸吸收，肝臟攝取，腎臟排泄，尿排除。尿中PABA含量減少，可間接反映胰腺外分泌功能的障礙。該試驗的敏感性在診斷中重度胰腺炎時可達80%～90%，但在診斷輕度或早期胰腺炎患者時敏感性很低甚至無效。(2)胰腺月桂酸試驗：口服熒光素-雙三月桂酸甘油酸酯后，經(jīng)胰腺特異性十二指腸酶分解，尿中排出的熒光素量可以反映胰腺的分泌功能。正常人第1天和第3天收集的尿液中游離熒光素比值應(yīng)大于30，小于20提示胰外分泌功能不全。若比值在20～30之間應(yīng)重復(fù)，比值仍小于30有診斷價值。該試驗敏感性為46%～100%，特異性為46%～97%，適用于診斷中重度胰腺炎。以上兩種試驗結(jié)果除受到胃腸、肝腎功能影響外，還受到磺胺藥、利尿劑、復(fù)合維生素B、胰酶抑制劑等影響，會出現(xiàn)假陽性。為了降低試驗的假陽性率，可采用PABA排瀉指數(shù)的改良方法，或在口服BT-PABA同時應(yīng)用示蹤劑量的14C-PABA，以測定尿液中PABA和同位素標記的PABA，然后計算兩者從尿中排泄率的比值。(3)糞便試驗：①糞脂測定：定量測定糞便中脂肪含量是吸收不良的金標準試驗。正常僅有少于7%的脂肪由大便排出，所以每日攝入100 g脂肪，糞脂排出量若>7 g/24 h則為異常。另有一種簡便測定糞脂的定性試驗，可將大便標本直接涂片，顯微鏡下觀察脂肪滴，它同脂肪定量試驗有同等的敏感性。②糞糜蛋白酶測定：診斷輕、中度胰功能不全患者。由于糜蛋白酶活性在室溫下數(shù)天可保持穩(wěn)定，因此特別適用于胰腺外分泌功能的隨訪研究。該試驗的敏感性為41%～64%，特異性為50%～90%。重度慢性胰腺炎其敏感性可達83%～90%， 也能用于診斷伴有囊性纖維化的胰腺外分泌功能不全患者。③糞彈性蛋白酶-1(fecal elastasel,FE1)測定：其原理及方法與糞糜蛋白酶測定相同。胰腺彈性蛋白酶1(elastasel,E1)是一種人類特有的蛋白水解酶，由胰腺腺泡細胞合成，不受外源性胰酶治療影響，在糞便中的濃度是胰液中的5～6倍。對囊性纖維化和慢性胰腺炎的診斷較有價值，同時也適用于兒童胰腺外分泌功能的檢査[10]。對吸收不良的患者，應(yīng)與其他試驗聯(lián)合使用[11]。最近有研究利用單克隆抗體酶聯(lián)吸附試驗和多克隆抗體酶聯(lián)吸附試驗測定FE1，兩者的敏感性均為64%，而特異性后者比前者高，分別為80%和96%[12]。以上3種糞便試驗為非侵入性，患者無痛苦，操作方法簡單，價格便宜。臨床上運用較多的是FE1測定。但是它們對輕度胰腺外分泌功能不足的敏感性普遍不高，尤其是糞脂測定只有在嚴重胰腺外分泌功能不足的末期(分泌能力<10%)才出現(xiàn)異常。另外糞糜蛋白酶測定受酶替代治療影響，需至少在試驗3 d前停止替代療法。FE1測定不受替代療法的影響[13]，但是對早期胰腺外分泌功能不全敏感性低。有文獻報道稱FE1對于輕中度胰腺炎無診斷價值[14]。此外，小腸黏膜的形態(tài)異常也會引起FE1的減少。

3．放射學(xué)核素試驗：(1)13C呼氣試驗：13C是一種穩(wěn)定的、無放射性的同位素。目前有13C混合三酰甘油呼氣試驗和13C膽固醇辛酸鹽呼氣試驗。兩者都是用13C標記在脂肪酸的碳原子上，通過十二指腸中脂肪酶β氧化水解，膽汁的乳化作用和正常腸黏膜的吸收，最終從呼氣排出13CO2，未被吸收的脂肪酸經(jīng)糞便排出。該試驗的敏感性為89%，特異性為81%。13C呼氣試驗除用于胰腺外分泌功能的診斷外，還可以用于觀察酶替代的試驗結(jié)果[15]。但慢性肺病和CO2潴留患者不適于用此試驗。輕度胰腺外分泌功能不全的患者也無診斷價值。該試驗雖然操作簡單，但儀器價格昂貴。(2)雙標記Schilling試驗(DLS)：R蛋白與內(nèi)因子是胃液中VitB12結(jié)合蛋白。正常情況下內(nèi)因子結(jié)合的VitB12與R蛋白結(jié)合的VitB12被等量吸收。當胰腺外分泌功能不全時，內(nèi)因子結(jié)合VitB12吸收正常，而R蛋白結(jié)合的VitB12吸收不良。將用57CO標記的內(nèi)因子、58CO標記的R蛋白口服，測定24 h尿中58COR-B12/57COIF B12，若下降則提示胰腺外分泌功能不足。該法對于中、重胰腺功能不全的診斷敏感性分別為26%和100%，特異性為82%[16]。在反映胰腺功能方面，至少相當于糞便脂肪吸收試驗，而特異性更好。如給予必需氨基酸刺激胰腺，可能提高試驗旳敏感性。該試驗簡便、迅速，不僅在重度胰腺外分泌功能不足，而且在碳酸氫鹽分泌障礙的CP早期具有診斷價值，對胰源性和小腸疾病引起的脂肪瀉亦有鑒別價值。

三、影像學(xué)檢查評估胰腺外分泌功能

直接和間接胰功能試驗與影像學(xué)檢查結(jié)合后，使得臨床對胰腺外分泌功能不全的診斷有了很大的提高[17]。磁共振胰膽管成像、超聲內(nèi)鏡、胰管內(nèi)超聲等技術(shù)的改進和推廣大大提高了CP診斷及其外分泌功能評估的準確性[18]。

隨著影像硬件和軟件技術(shù)的開發(fā)和升級，MR掃描時間進一步縮短，實現(xiàn)動態(tài)成像，腹部器官生理運動的消除顯著改善了圖像質(zhì)量，使腹部成像有了飛速發(fā)展，其中胰泌素增強的磁共振胰膽管成像(Secretin enhanced magnetic resonance cholangio-pancreatography,S-MRCP)具有重要的臨床意義。S-MRCP的原理是胰泌素刺激胰腺分泌胰液和碳酸氫鹽增多，引起胰腺組織和胰管內(nèi)液體增加，致使胰腺T2信號強度、胰管和十二指腸充盈度改變[19-20]。胰泌素的使用提高了對胰管及其分支的顯示率，而且提高了MRCP的診斷準確性和敏感性。Chen等[21]分別對20位CP患者和10名志愿者靜脈注射0～5 IU/kg體重胰泌素，記錄注射前和注射后10 min的MRCP，發(fā)現(xiàn)中、重度CP患者伴外分泌功能障礙時，胰液和碳酸氫鹽的分泌量雖升高，但較正常人明顯減少。因此，S-MRCP能較敏感地反映胰腺的形態(tài)和功能，但無法判斷胰腺外分泌功能的不全程度或CP的嚴重程度[22]。Schneider等[23]指出S-MRCP診斷CP外分泌功能方便可行、無創(chuàng)，患者較易接受，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景[24]。Heverhagen等[25-26]應(yīng)用S-MRCP磁共振液體比重測定法(magnetic resonance hydromeiry，MRH)精確得到胰液分泌量與實際收集的胰液排出量并無顯著差異。用胰泌素刺激后MRH測得CP患者胰液分泌量低于正常人，在反映胰腺外分泌功能的診斷上準確性很高。Capperliez等[27]研究認為胰泌素注射后的MR胰管成像所測得的十二指腸充盈量能對胰腺外分泌功能進行特異性評價。此外還可在最后一次掃描MRH影像上對十二指腸充盈情況進行分級來反映胰腺的外分泌功能。國內(nèi)張霆霆等[28]報道胰泌素刺激-磁共振胰膽管成像定量分析(Secretin magnetic resonance Cholangiopancreato-graphy quantification，S-MRCPQ)能夠準確地定量分析CP貓的胰液產(chǎn)出的量和流率，使S-MRCP可以量化評估胰腺外分泌功能。

S-MRCPQ較傳統(tǒng)的測試方法的優(yōu)點是非侵入性，且不是間接測量而是直接測量。它能提供一個比較完整的、動態(tài)的、定量的評估，包括胰管的解剖、動態(tài)顯示胰管梗阻的變化、通過對感興趣區(qū)的測定來定量評估胰腺外分泌功能。與CT、ERCP比較，它無創(chuàng)、無輻射、安全。但是此項檢查受到人注射用胰泌素來源的影響，且患者對胰泌素不過敏，現(xiàn)在國內(nèi)開展較少。

綜上所述，胰腺外分泌功能測定試驗非常繁多，各具優(yōu)缺點。直接胰功能試驗雖是診斷的金標準，但是耗時、費力且價格昂貴、患者痛苦大，在臨床基本不用。盡管間接外分泌功能試驗具有非侵入性、患者無痛苦、操作簡單、價格便宜等優(yōu)點，但對早期胰腺外分泌功能不全敏感性低，并受到藥物治療等其他非胰性因素影響。S-MRCPQ不僅為非侵入性，而且可以直接測量，能準確地對胰腺外分泌功能進行量化評估，但是受到胰泌素來源和受檢者是否過敏的影響。相信不久的未來，廣大醫(yī)務(wù)工作者一定會有一種安全、無創(chuàng)、高效的評估胰腺外分泌功能的檢查方法。

[1] Richards CJ, Swanson KC, Paton SJ, et al. Pancreatic exocrine secretion in steers infused postruminally with casein andcornstarch. J Anim Sci, 2003, 81:1051-1056.

[2] Catalano MF, Lahoti S, Geenan JEt, et al. Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retro-grade pancreatography, and secretion test in the diagnosis of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc, 1998, 48:11-17.

[3] Draganov P, Toskes PP. Chronic pancrea:itis. Curr Opin Gas:roenterol. 2002, 18, 558-562.

[4] Lieb JG,Draganov PV.Pancreatic function testing: here to stay for the 21st century.World J Gastroenterol,2008,14.3149-3158.

[5] Wada K, Yamadera K, Yokoyama K, et al. Application of pure pancreatic juice collection to the pancreatic exocrine function test. Pancreas, 1998, 16: 124-128.

[6] Somogyi L, Cintron M, Toskes PP. Synthetic porcine secretin is highly accurate in pancreatic function testing in individuals with chronic pancreatitis. Pancreas, 2000, 21:262-265.

[7] Jensen NM, Larsen S. A rapid, endoscopic exocrine pancreatic function test and the Lundh test; a comparative study. Pancreatomy, 2008, 8:617-624.

[8] Cho, Karl J, Won. Lundh Test：A classic exocrine pancreatitis funtion test. A test for pancreas.Pancreas, 2006, 33:452-453.

[9] 翁堅軍，劉菲.胰腺外分泌功能試驗臨床應(yīng)用評價.國外醫(yī)學(xué)·消化系統(tǒng)分冊，2000，20：100-104.

[10] Walkowiak, Jaroslaw, Nousia-Arvanitakis，et al.Indirect pancreatic function tests in children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2005,40:107-114.

[11] Nousia-Arvanitakis. Fecal elastase-1 concentration：an indirecttest of exocrine pancreatic function and a marker of an enteropathy regardless of cause. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2003,36:314-315.

[12] 王李，陳少夫.胰腺外分泌功能試驗的臨床應(yīng)用.實用藥物和臨床雜志，2007，10：300-302.

[13] Akisik MF, Aisen AM, Sandrasegaran K, et al. Assessment of chronic pancreatitis; utility of diffusion-weighted Mr imaging withsecretin enhancement. Radiology, 2009, 250: 103-109.

[14] Bali MA, Sztantics A, Metens T, et al. Quantification of pancreatic exocrine function with secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography; normal values and short term effects of pancreatic duct drainage procedures in chronic pancreatitis. Initial results. Eur Radiol, 2005, 15: 2110-2121.

[15] Swart GR, Baartman EA, Wattimena LD, et al. Evaluation studies of the 13C-mixed triglyceride breath test in healthy controls and adult cystic fibrosis patients with exocrine pancreatitis insufficience. Digestion, 1997,58:415-420.

[16] Czako L, Endes J, Takocs T, et al. Evaluation of pancreatic exocrine function by secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography. Pancreas, 2001, 23: 323-328.

[17] Stevens T,Parsi MA.Endoscopic ultrasound for the diagnosis of chronic pancreatitis.World J Gastroenterol,2010,16:2841-2850.

[18] Albashir S, Bronner MP, Parsi MA, et al. Endoscopic ultrasound, secretin endoscopic pancreatic function test, and histology; correlation in chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol,2010，105:2498-2503.

[19] Gullo L,Ventrucci M,Tomassetti P,et al.Fecal elastase 1 determination in chronic pancreatitis.Dig EHs Sci,1999,44:210-213.

[20] Lankisch PG,Schmidt I,Konig H,et al.FecaJ Elastase 1 is not helpful in diagnosing chronic pancreatitis associated with mild tomoderate pancreatic exocrine insufficieny.Gut,1998,42:551-554.

[21] Chen WL,Morishita R,Eguchi T,et al. Clinical usefulness of dual-label Schilling test for pancreatic exocrine function.Gastroenterology,1989,96:1337-1345.

[22] Sainani Nl, Conwell DL. Secretin-enhanced MRCP: proceed with cautious optimism. Am J Gastroenterol,2009,104: 1787-1789.

[23] Schneider AR, Hammerstingl R, Heller M,et al. Does secretinstimulaed MRCP predict exocrine pancreatic insuff iciency. Clint Gastroenterol, 2006, 40：851-855.

[24] Gillams A, Pereira S, Webster G, et al. Correlation of MRCP quantification (MRCPQ) with conventional non-invasive pancreatic exocrine function tests. Abdom Imaging,2008, 33:469-473.

[25] Heverhagen JT,Muller D,Battmann A,et al.MR hydrometry to assess exocrine function of the pancreas:initial results of noninvasive quantification of secretion.Radiology,2001,218:61-67.

[26] Heverhagen JT, Battmann A, Kirsch M, et al. Magnetic resonance hydrometry: non-invasive quantification of the exocrine pancreaticfunction.Rofo, 2002, 174:291-296.

[27] Cappeliez 0, Delhaye M, Deviere J, et al. Chronic pancreatitis:evaluation of pancreatic exocrine function with MR pancreatography after secretin stimulation.Radiology,2000,215:358-364.

[28] 張霆霆，王莉，李玉華，等. 胰泌素刺激-磁共振胰膽管成像定量分析貓慢性胰腺炎的胰腺外分泌功能.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28：416-420.

(本文編輯：呂芳萍)

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2012-07-16)