黃華飛 周向明 盛曙君

新生兒甲基丙二酸血癥2例

黃華飛 周向明 盛曙君

甲基丙二酸血癥是一種有機酸代謝異常疾病，發(fā)病率較低。臨床上分為多種類型，新生兒期發(fā)病者一般多為重型，臨床表現(xiàn)無特異性，病情危重，進(jìn)展快，往往生后不久便死亡，較難確診。近年來我科確診2例新生兒甲基丙二酸血癥，現(xiàn)將相關(guān)資料報道如下。

例1男，出生2d。2008-08因“納差2d”入院。在本院平產(chǎn)出生，系孕2產(chǎn)2，孕38+3周，體重3 130g，Apgar評分9～10分。生后0.5h開始母乳喂養(yǎng)，納差，10ml/次，間隔3h，嘔吐、量少，無腹脹、發(fā)熱、抽搐、氣促。家族史：1姐于2006年出生，生后第8天在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因“敗血癥”死亡。入科查體：T 36.7℃，P130次/min，R 50次/min，BP 70/ 35mmHg，體重2 930g，成熟貌，神志尚清，反應(yīng)差，哭聲低，皮膚鞏膜稍黃染，TCB210.3 μmol/L，肝脾無腫大，四肢活動少，張力對稱但低。實驗室檢查：血常規(guī)+CRP：WBC 10.6×109/L，CRP＜0.5mg/L；血氣分析：pH 7.37，PaCO222.2mmHg，PaO297.9mmHg，HCO3-13.0mmol/L，BE-12.3mmol/L；尿常規(guī)：比重1.005，pH7.0，PRO++，酮體+；血生化：ALT 10U/L，AST 140U/L，TP 62.9g/L，TBIL 198.6μmol/L，DBIL16.8μmol/L，血糖2.80 mmol/L，CR 49.0μmol/L，BUN 5.56mmol/L，CK 1 015U/L，CKMB46U/L，鈣2.13mmol/L，鉀4.06mmol/L，鈉143.1mmol/L，血清滲透壓284mosm/L。住院期間快速血糖檢查為4.2～5.8mmol/L?；純喝朐汉笕约{差，每次奶量5～15ml，1次/3h。先后予靜脈注射阿莫西林/舒巴坦、頭孢噻肟鈉、甲硝唑抗感染，糾正酸堿代謝紊亂，葡萄糖、氨基酸靜脈營養(yǎng)。入院第2天患兒出現(xiàn)青紫、四肢小抽搐，予鼻導(dǎo)管吸氧、苯巴比妥止痙。入院第3天考慮患兒存在遺傳性代謝病可能，采血、尿液標(biāo)本送至上海新華醫(yī)院上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所內(nèi)分泌、遺傳代謝病研究室行串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜檢查。同時考慮到患兒病情危重，與家屬溝通后轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院進(jìn)一步診治。生后第8天因病情危重，放棄治療后死亡。串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果：酪氨酸248.54μM，纈氨酸274.72μM，亮氨酸273.81μM，丙酰肉堿（C3）7.68μM，丙酰肉堿/游離肉堿（C3/C0）0.57，丙酰肉堿/乙酰肉堿（C3/C2）0.29，考慮甲基丙二酸血癥，請結(jié)合尿液有機酸分析結(jié)果。尿液氣相色譜-質(zhì)譜結(jié)果：甲基丙二酸1192.76（0.2～0.6），甲基枸櫞酸34.8（0～1.1），顯著增高。提示甲基丙二酸血癥。結(jié)合臨床癥狀確診為：新生兒甲基丙二酸血癥。次年患兒母親再次懷孕，孕4月行羊膜腔穿刺術(shù)，采羊水行氣相色譜-質(zhì)譜檢查，測定甲基丙二酸濃度，結(jié)果排除了甲基丙二酸血癥，足月順產(chǎn)1男嬰，現(xiàn)體健。

例2男，出生4d。2012-01因“呼吸困難、呻吟半天”入院?；純合翟?產(chǎn)3，孕38+2周，剖宮產(chǎn)出生，體重3 400g，Apgar評分8～9分。半天前，患兒出現(xiàn)呼吸困難，吸凹明顯，呼吸約60余次/min，伴有呻吟、口周微紺，無抽搐、尖叫、發(fā)熱、吐瀉、腹脹，轉(zhuǎn)來我院?；純撼錾笾两窦{差，每次奶量約20ml，體重嚴(yán)重下降。家族史：其母2002年足月剖宮產(chǎn)1男嬰，生后第4天因"敗血癥"在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院死亡，2004年足月剖宮產(chǎn)1女嬰，現(xiàn)體健。2005年人工流產(chǎn)1次。入科查體：T 35.7℃，P140次/min，R60次/min，BP69/50 mmHg，體重2 770g，神志尚清，前囟平，皮膚鞏膜黃染較明顯，TCB 248.0μmol/L，雙側(cè)瞳孔對稱，偏小，光反射可，時有呻吟，呼吸困難，三凹征輕中度，雙肺呼吸音對稱，肝肋下3.0cm，質(zhì)中，脾未及，雙腎可觸及，四肢活動少，張力對稱，偏低。實驗室檢查：血常規(guī)+CRP：WBC 5.0×109/L，CRP 1.2mg/L；血氣分析+電解質(zhì)：pH6.85，PaCO221mmHg，PaO2126mmHg，HCO3-33.5mmol/L，BE-32.8 mmol/L，陰離子間隙64.0mmol/L，乳酸0.8mmol/L，GLU1.2mmol/L，鉀3.8mmol/L，鈉145mmol/L，氯97mmol/L；多次糾正酸中毒后復(fù)查血氣分析：pH 7.40，BE-4.3mmol/L；生化：ALT 73U/L，AST 355U/L，TP 64.0g/L，DBIL 15.9μmol/L，TBIL227.7μmol/L，LDH 1 512 U/L，CR 63μmol/L，BUN 12.86mmol/L，CK 1 035U/L，CK-MB 128U/L；血氨462.7μmol/ L。入院后予5%葡萄糖靜脈滴注，但血糖明顯升高，予胰島素降血糖，維持其在正常范圍。入院后及時采血、尿液標(biāo)本送上海新華醫(yī)院行串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜檢查。入院次日家屬要求轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)院后次日死亡。串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果：酪氨酸256.76μM，纈氨酸 286.31μM，亮氨酸301.64μM，C3：8.09μM，C3/C0：0.63，C3/C2：0.31，部分長鏈酰基肉堿偏高，考慮甲基丙二酸血癥，請結(jié)合尿液有機酸分析結(jié)果。尿液氣相色譜-質(zhì)譜結(jié)果：甲基丙二酸1344.55，甲基枸櫞酸37.5，顯著增高，伴有3-羥基丙酸、3羥基丁酸、乳酸等升高。提示甲基丙二酸血癥。結(jié)合臨床，甲基丙二酸血癥診斷明確。

討論甲基丙二酸血癥為遺傳性代謝病中的一種有機酸代謝異常疾病，屬常染色體隱性遺傳，是最常見的有機酸代謝異常疾病，約占亞洲人群有機酸血癥的40%。因甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶腺苷鈷胺代謝缺陷，使L-甲基丙二酸輔酶A在代謝過程中不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁岫诰€粒體內(nèi)蓄積，水解為甲基丙二酸，引起機體損害。臨床分為重型、中間型、間歇性、良性型。新生兒期發(fā)病一般多為重型，其基因常常為變位酶完全缺陷的mut0型，在生后2～3d內(nèi)發(fā)病，開始表現(xiàn)為精神不佳、納差、嘔吐，進(jìn)而表現(xiàn)為呼吸急促、抽搐、昏迷，并迅速進(jìn)展惡化，預(yù)后極差，病死率高。非重型患兒若早期發(fā)現(xiàn)，合理治療可以改善預(yù)后[1]。本文中2例患兒均在生后不久發(fā)病，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，應(yīng)為重型，基因型為mut0型。

臨床上，甲基丙二酸血癥患兒的家族中常常有類似病例，本文2例患兒家族史中均有類似患兒死亡史。臨床表現(xiàn)同嚴(yán)重感染、心肺疾病、癲癇類似，沒有特異性的癥狀、體征，容易誤診。對于有下列臨床表現(xiàn)者均應(yīng)考慮遺傳性代謝病可能：出生時正常，病情突然惡化，表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、抽搐、呼吸困難、肌張力低下等；同胞不明原因在新生兒期死亡，父母近親結(jié)婚等陽性家族史；進(jìn)行性腦病癥狀，嚴(yán)重代謝性酸中毒、高氨血癥、低血糖、高乳糖血癥、特殊氣味等。同時應(yīng)重視產(chǎn)前診斷，尤其那些曾分娩遺傳性代謝病患兒的、不明原因嬰幼兒死亡的、近親婚配的孕婦?？赏ㄟ^胎盤絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查、母親尿液及羊水有機酸測定等檢查方法協(xié)助診斷[2]。

目前，甲基丙二酸血癥的主要確診方法為血液串聯(lián)質(zhì)譜、尿液氣相色譜-質(zhì)譜檢測。國內(nèi)已有多家大型醫(yī)院引進(jìn)串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜檢測需要的串聯(lián)質(zhì)譜儀和高效液相儀，開展串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜檢查，個別地區(qū)還開展了全體新生兒免費篩查，可在早期及時發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸血癥等遺傳性代謝病[3]，但設(shè)備昂貴，技術(shù)要求較高，發(fā)病率較低，在人群中發(fā)現(xiàn)1例患兒的成本較高[4]，故在基層醫(yī)院短時間內(nèi)難以開展、普及。為了及早確診，首先，應(yīng)加強基層醫(yī)務(wù)人員相關(guān)知識的培訓(xùn)，提高對甲基丙二酸血癥等遺傳性代謝病的認(rèn)識，如果臨床上有可疑患兒，及時行相關(guān)檢查；其次，基層醫(yī)院應(yīng)與有檢測能力的大型醫(yī)院或檢驗中心建立合作關(guān)系，檢驗外包是目前比較理想的解決方案，可以開展可疑患兒的檢查及新生兒的篩查。本文中2例患兒，臨床醫(yī)師及時外送標(biāo)本檢查而明確診斷，還為第1例患兒家庭優(yōu)生創(chuàng)造了良好的條件。

[1]邵肖梅,葉鴻瑁,邱小汕.實用新生兒學(xué)[M]. 4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:829-830.

[2]梁雁,羅小平.遺傳性代謝病的診治進(jìn)展[J].中國實用兒科雜志,2004,19(10):577-580.

[3]吳玲玲,徐艷華,趙正言.我國新生兒疾病篩查的發(fā)展與展望[J].實用兒科臨床雜志, 2009,24(11):805-808.

[4]趙一鳴.研究立項要考慮人群篩查的可行性和經(jīng)濟(jì)性[J].中華兒科雜志,2005,43(10): 793.

2012-05-03）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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