蘭善迪

肝炎病毒引起的慢性肝炎對人體健康損害很大,全球肝炎發(fā)病率呈不斷增加的趨勢,給世界各國人群健康和經(jīng)濟(jì)方面帶來很大的損傷。中國是個(gè)人口大國,每年感染肝炎病毒的人群很多,其中尤其以乙型肝炎和丙型肝炎居多。由于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒會引起肝炎患者病情轉(zhuǎn)為慢性,從而進(jìn)一步引起患者肝硬化、肝功能衰竭等大的肝臟損害,嚴(yán)重者會導(dǎo)致患者死亡[1-6]。肝炎病毒引起人體損害的主要發(fā)病機(jī)制有：①機(jī)體對肝炎病毒進(jìn)行免疫應(yīng)答反應(yīng)；②肝炎病毒直接損傷機(jī)體細(xì)胞,導(dǎo)致正常細(xì)胞大量死亡[7-11]。因此,抗病毒治療主要目的：抑制病毒復(fù)制,減少傳染性；改善肝功能；減輕肝組織病變；提高生活質(zhì)量；減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝癌的發(fā)生等具有重大意義。對慢性肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療對清楚患者體內(nèi)病毒、控制患者病情、抑制患者健康狀態(tài)進(jìn)一步惡化顯得尤為重要。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步,近幾十年來,針對乙型肝炎和丙型肝炎等病毒性肝炎的抗病毒藥物研究不斷取得突破,其研制和開發(fā)水平取得了很大發(fā)展和進(jìn)步。本文現(xiàn)就病毒性肝炎抗病毒治療進(jìn)展作一綜述。

1 抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)

慢性乙型肝炎 HBeAg(+)患者：HBV-DNA≥105拷貝/ml,ALT≥ 2×ULN,或 ALT≤ 2×ULN,便肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4,或≥G2炎癥壞死(中國指南與最新國際指南建議基本一致)。療程分析,國內(nèi)建議：完成1年基本療程后進(jìn)行評價(jià),如達(dá)到完全應(yīng)答,需鞏固治療12個(gè)月,因此,最短療程為24個(gè)月,最新國際指南建議：對于沒有達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者需長期治療。

慢性乙型肝炎 HBeAg(-)患者：HBV-DNA≥104拷貝/ml,ALT≥ 2×ULN,或 ALT≤ 2×ULN,便肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4,或≥G2炎癥壞死(中國指南與最新國際指南建議基本一致)。療程分析,國內(nèi)建議：完成1年基本療程后進(jìn)行評價(jià),如達(dá)到完全應(yīng)答,需鞏固治療18個(gè)月,因此,最短療程為30個(gè)月,最新國際指南建議：長期治療為保持應(yīng)答的最好方法。

乙肝后肝硬化代償期患者： 中國指南：HBV-DNA≥105拷貝/ml(HBeAg(-)患者HBV-DNA≥104拷貝/ml),ALT正?；蛏?。最新國際指南建議： 只要HBV-DNA陽性,就應(yīng)考慮治療[7-11]。中國指南與最新國際指南建議基本一致：使用核苷類藥物長期治療。

乙肝后肝硬化失代償期：中國指南：HBV-DNA陽性,ALT正常或升高。最新國際指南建議：即使HBV-DNA陰性,也應(yīng)抗病毒治療[7-11]。中國指南與最新國際指南建議基本一致：使用核苷類藥物長期治療。

2 抗乙肝病毒藥物選擇適應(yīng)證及禁忌證

抗肝炎病毒的藥物研究已有多年的歷史,這期間此類研究取得了很大進(jìn)步和突破。目前,抗乙型肝炎病毒的藥物主要有干擾素α(interferon-alpha)、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(Entecavir),以及替諾福韋、替比夫定、L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韋(Famciclovir)、二脫氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韋(Lobucavir)、環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷(BMS2000475)等于最近幾年研制出來的藥物[12-16]。

2.1 干擾素α 干擾素α是第一個(gè)被用于乙型肝炎抗病毒治療的藥物,于1991年首次被用于抗乙型肝炎病毒治療。其在抗病毒方面作用相對較小,但具有比較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能,可以調(diào)節(jié)患者免疫功能,增加患者抗病毒的免疫力。干擾素α可以降低患者體內(nèi)病毒載量、抑制病毒復(fù)制、使患者體內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常,并使體內(nèi)乙型肝炎e抗原及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。干擾素α也可用于HIV及皰疹病毒的治療,且可以獲得不錯(cuò)的療效。

其適應(yīng)證：①急性乙型肝炎患者3個(gè)月內(nèi)HBsAg未陰轉(zhuǎn)；②慢性乙型肝炎患者處于HBV復(fù)制期伴血清ALT升高。禁忌證：血清膽紅素升高超過正常值上限2倍；ALT升高超過10倍正常值；失代償性肝硬化；患自身免疫性疾病及存在重要臟器病變；存在精神類疾患。劑量：干擾素3～5 MU/次,每周3次,皮下或肌注；療程：據(jù)療效定。

2.2 拉米夫定 拉米夫定是抗HBV核苷類藥之一,它由于具有口服方便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),因此一經(jīng)用于乙型肝炎抗病毒治療,便引起了很大反響。拉米夫定治療1年內(nèi)便可以顯著抑制患者體內(nèi)HBV-DNA病毒復(fù)制、使患者體內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平盡快恢復(fù)正常水平及使體內(nèi)乙型肝炎e抗原轉(zhuǎn)陰[17]。但有研究表明,服用拉米夫定后,1年內(nèi)16%患者會出現(xiàn)耐藥。另外,由于拉米夫定療效顯著,被廣泛用于全球各地,甚至到了不合理及濫用的地步。

拉米夫定適應(yīng)證 ①12歲(35kg)以上的有HBV復(fù)制的慢乙肝患者,即HBV-DNA10E5以上的大三陽或小三陽,同時(shí)有ALT升高的患者,是拉米夫定治療最佳的適應(yīng)證。成人100 mg,每日1次,口服1年以上。無肝功能異常者,一般不推薦使用。②伴肝硬化(代償期或失代償)的乙肝患者,最新國際指南建議即使HBV-DNA陰性也應(yīng)抗病毒治療。④有乙肝感染的肝移植患者在術(shù)前4-8周即開始服用,直至移植后長期口服。最好術(shù)后加用HBIG(乙肝免疫球蛋白)。④免疫抑制誘導(dǎo)性暴發(fā)性肝衰竭(HBV所致),拉米夫定是救命的藥物。禁忌癥：①自身免疫性肝病。②遺傳性肝病：如肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏癥等。③骨髓抑制：血紅蛋白＜10 g/L、白細(xì)胞＜4×109/L、血小板＜80×109/L(迄今為止,在臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)拉米夫定有骨髓抑制作用。對于有骨髓抑制傾向的患者嚴(yán)格遵照醫(yī)囑)。④有明顯心、腦、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病。⑤妊娠婦女。

2.3 阿德福韋酯 阿德福韋酯于2002年被應(yīng)用于抗乙型肝炎病毒治療領(lǐng)域,阿德福韋酯除了抗病毒能力,其內(nèi)在的立體結(jié)構(gòu)是一個(gè)非常重要的抗病毒因素。阿德福韋酯可以有效抑制HBV-DNA的復(fù)制,且和拉米夫定相比,阿德福韋酯耐藥的可能性較低,5年治療耐藥發(fā)生率僅為29%。這個(gè)速度較慢的耐藥性的發(fā)展可能于阿德福韋酯靈活的無環(huán)結(jié)構(gòu)相關(guān)。許多研究表明,聯(lián)合使用阿德福韋和拉米夫定可以有效降低患者耐藥發(fā)生率,且聯(lián)合用藥比單獨(dú)用阿德福韋酯或拉米夫定的一種效果要更佳。劑量為5 mg/d、30 mg/d、60 mg/d、120 mg/d。每日1次口服,共12～24周。因每日30～100 mg,可引起腎衰竭,目前國外改為每日10 mg對腎毒性很小,療程共 48 周

2.4 恩替卡韋 恩替卡韋于2005年開始被應(yīng)用于慢性乙型肝炎治療的領(lǐng)域。它有兩個(gè)突出的特征：①它是一種環(huán)戊烷的核苷,屬于一個(gè)新亞群、其在抑制乙型肝炎病毒方面效果顯著；②恩替卡韋可以使67%的e抗原陽性和90%的e抗原陰性的乙型肝炎患者于治療一年后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰(通過PCR檢測)。最近的一份研究表明口服恩替卡韋三年后可以使91%的乙型肝炎患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰[18]。恩替卡韋強(qiáng)有力的抗病毒效應(yīng)可能和其快速內(nèi)部相關(guān)細(xì)胞磷酸化活性三磷酸衍生物有關(guān),也和它在抑制HBV-DNA合成方面的多種作用有關(guān)。目前已開始恩替卡韋 1.0mg 和 ADV 10mg對比治療失代償性慢性乙型肝炎的研究。

2.5 替比夫定 替比夫定于2006年開始被應(yīng)用于慢性乙型肝炎治療。替比夫定在抑制HBV-DNA復(fù)制方面作用明顯強(qiáng)于拉米夫定,因此尤其適合那些拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者。替比夫定治療e抗原陽性乙型肝炎患者和e抗原陰性乙型肝炎患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為40%～60%、71%～88%。應(yīng)用400 mg或600 mg的劑量可以使病毒載量下降 ＞6 log。

用于乙型肝炎抗病毒治療的藥物還有L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韋(Famciclovir)、二脫氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韋(Lobucavir)、環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷(BMS2000475)等于最近幾年研制出來的藥物,研究顯示L-氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韋(Famciclovir)、二脫氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韋(Lobucavir)、環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷(BMS2000475)等藥物在抑制HBV-DNA復(fù)制方面療效不錯(cuò),但它們治療乙型肝炎的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率仍然有待進(jìn)一步的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究[19-21]。

3 丙型肝炎抗病毒治療

人類對抗丙型肝炎病毒的藥物研究也已有一段歷史,且取得了一定的成就和進(jìn)展。目前,抗丙型肝炎病毒的藥物主要有干擾素α(interferon-alpha)、病毒唑等抗病毒藥物[21]。其用法為:α 干擾素5MU/次,3次/周,病毒唑600～800 mg/d,頓服或分3次口服。

4 乙肝后肝硬化抗病毒治療

中國指南的治療建議：使用核苷類藥物治療,干擾素慎用或禁忌使用。

最新國際指南的治療建議：選擇能快帶抑制病毒,且耐藥率低的核苷類藥物,推薦恩替卡韋或替諾福韋為一線治療的首選。

5 停藥后監(jiān)測

中國指南的建議：①停藥后半年內(nèi)至少每月2個(gè)月檢測驗(yàn)1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV-DNA。②半年后每3～6個(gè)月檢測1次。③至少隨訪12個(gè)月。④隨訪中如有病情變化,應(yīng)縮短間隔。

6 問題

迄今為止,病毒性肝炎的治療還存在許多問題：①治療效果有限。②抗病毒藥物價(jià)格相對昂貴,明顯增加患者家庭和社會負(fù)擔(dān)。③機(jī)體對某些藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥。④不良反應(yīng)比較多。因此,可以進(jìn)行藥物之間的聯(lián)合使用,減少患者不良反應(yīng)發(fā)生率,并提高治療效果,同時(shí)要不斷研究出一些相對低廉的新藥。當(dāng)然,這些問題的解決仍然需要研究人員齊心合力進(jìn)一步深入研究[1-21]。

綜上,治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎的主要抗病毒藥物在抑制病毒復(fù)制及不良反應(yīng)發(fā)生率方面各有特色和優(yōu)勢。未來治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎研究的方向主要有以下幾點(diǎn)[1-21]：①加強(qiáng)藥物間的聯(lián)合應(yīng)用,并研究清楚聯(lián)合作用的機(jī)制和機(jī)理。②要不斷研究出一些高效且不良反應(yīng)比較少的新藥。③轉(zhuǎn)基因治療、反義核酸治療等基因療法。④免疫復(fù)合物治療、疫苗治療等免疫治療。相信,隨著人類科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步,終有一天,人類一定會克服慢性病毒性肝炎這一嚴(yán)重影響人類健康的世界健康難題。

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