張 琪，王 蓉，張生燕，鄧 暉，江新梅

拉莫三嗪致剝脫性皮炎型藥疹死亡1例報(bào)告

張 琪，王 蓉，張生燕，鄧 暉，江新梅

拉莫三嗪(Lamotrigine LTG)，是一種新型抗癲癇藥物，其療效和耐受性較傳統(tǒng)抗癲癇藥好，常見的不良反應(yīng)有藥疹、頭暈頭痛、共濟(jì)失調(diào)、視物模糊及復(fù)視、虛弱乏力等，其中藥疹最常見，多為輕至中度，一般持續(xù)1～2w后消退，引起重型藥疹并不多見。剝脫性皮炎又稱為紅皮病，是其重型藥疹之一，表現(xiàn)為嚴(yán)重而廣泛的全身或局部皮膚剝脫，臨床起初可呈猩紅熱樣或麻疹樣，并迅速傳播全身，可發(fā)生水皰，糜爛和結(jié)痂，常伴有發(fā)熱、支氣管炎、中毒性肝炎，白細(xì)胞顯著升高、降低或者缺乏，嚴(yán)重者因全身衰竭或繼發(fā)感染而死亡?，F(xiàn)將拉莫三嗪致剝脫性皮炎型藥疹死亡1例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，62歲，因皮膚發(fā)疹20日逐漸加重，發(fā)熱2日入我院皮膚科，后因意識(shí)障礙及抽搐癥狀加重轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室?；颊呷朐呵?月曾先后于我院診斷“癲癇癥”，“病毒性腦炎”，給予德巴金(丙戊酸鈉)500mg口服，qd，1月后加用拉莫三嗪{商品名:利必通，葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司生產(chǎn)}25mg口服，qd，服藥8日后改為德巴金500mg口服，qd;拉莫三嗪25mg口服，bid。入院前20日前雙下肢出現(xiàn)紅斑，自行口服息斯敏(具體用法不詳)，略有好轉(zhuǎn)。入院前7日雙下肢再次出現(xiàn)紅斑、水皰，繼而水皰破潰、結(jié)痂、脫屑，并迅速累及全身，考慮為拉莫三嗪過(guò)敏所致，停用拉莫三嗪，在當(dāng)?shù)仂o點(diǎn)“維生素C、鈣”(具體治療方案不詳)，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院前2日出現(xiàn)口腔破潰伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)38. 6℃，自服退熱藥后體溫降至正常。入院時(shí)查體:嗜睡，全身皮膚鮮紅腫脹，軀干、雙上肢見不規(guī)則扁平水皰、大皰，伴觸痛，尼氏征陽(yáng)性;雙眼瞼結(jié)膜處可見黃色膿性分泌物;唇、耳、外陰紅斑，表面結(jié)痂、脫屑;口腔黏膜大面積破潰，張口受限。四肢肌力減弱，不能抵抗阻力，四肢間斷不自主抽搐，平均5～6h發(fā)作1次，每次持續(xù)數(shù)秒。診斷:剝脫性皮炎型藥疹，輕度貧血、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂——低鈣、低鈉、低氯、低鉀血癥。給予抗過(guò)敏、抗感染、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、對(duì)癥支持治療后皮膚癥狀稍見好轉(zhuǎn)，入院第4日出現(xiàn)意識(shí)障礙及抽搐癥狀加重轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室。給予抗過(guò)敏、抗感染、抗炎、調(diào)節(jié)免疫及對(duì)癥支持治療后患者癥狀持續(xù)加重致感染性休克，家屬放棄治療患者死亡。

2 討論

LTG主要通過(guò)阻斷電壓依賴性鈉離子通道、穩(wěn)定突觸前膜、阻斷興奮性氨基酸釋放從而發(fā)揮抗癲癇作用，該藥主要通過(guò)肝臟代謝，大多以2－N－葡萄糖苷酸產(chǎn)物的方式隨尿排出，少量以原形排出［1］。丙戊酸鈉(valproate VPA)作為較強(qiáng)的肝酶抑制劑可顯著影響LTG的血藥濃度，兩者聯(lián)用可能具有協(xié)同作用。LTG+VPA聯(lián)合治療對(duì)部分性發(fā)作有效，復(fù)雜部分性發(fā)作及部分性發(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作對(duì)治療的反應(yīng)性稍差，但對(duì)全面性癲癇的療效佳［2］。目前國(guó)外較大樣本研究發(fā)現(xiàn)VPA+LTG聯(lián)合治療的常見不良反應(yīng)為嗜睡(10%)，皮膚改變(8%)，短暫復(fù)視(8%)，發(fā)生率與單藥無(wú)明顯差異，臨床耐受性高［3］。近年來(lái)有關(guān)報(bào)道LTG導(dǎo)致重型藥疹較多，當(dāng)LTG與VPA聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可增加患者重型藥疹的危險(xiǎn)性，Warnock等［4］推測(cè)可能是由于VPA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)肝臟葡糖醛酸而使得LTG的半衰期延長(zhǎng)，使其血藥濃度增加約40%，或者是由于VPA抑制了LTG的正常代謝而產(chǎn)生了有毒的代謝產(chǎn)物。

本例患者為中老年男性，采用LTG與VPA聯(lián)合應(yīng)用控制癲癇發(fā)作，患者在LTG基礎(chǔ)上加用VPA時(shí)未將起始量減半，出現(xiàn)臨床癥狀早期未及時(shí)停用相關(guān)藥物。研究發(fā)現(xiàn)［5］抗癲癇藥所致重癥藥疹的發(fā)生均為患者在出現(xiàn)輕型藥疹后仍然繼續(xù)用藥數(shù)天，使機(jī)體處于持續(xù)致敏的狀態(tài)，使輕型的麻疹樣藥疹或多形紅斑性藥疹進(jìn)一步發(fā)展為剝脫性皮炎型藥疹、重型多形紅斑型藥疹或重型麻疹樣藥疹;輕型藥疹患者在出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹時(shí)及時(shí)停用致敏藥物，在2w內(nèi)藥疹基本緩解。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道［6］LTG副反應(yīng)還有高敏綜合征、大皰性表皮松解型藥疹、白細(xì)胞及血小板減少、陰莖異常勃起等。研究認(rèn)為［7］抗癲癇藥物所致高敏綜合征與個(gè)體的自身免疫系統(tǒng)高敏有關(guān)，一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，即使立刻停藥，藥疹及肝、腎等內(nèi)臟器官的合并損害仍將不可抑制的加重。有報(bào)道［8］LTG藥疹緩解后，以小劑量起始，緩慢加量，84%患者沒有再次出現(xiàn)藥疹，并可以有效的控制癲癇發(fā)作。

本例患者就診后使其處于相對(duì)無(wú)菌環(huán)境中，根據(jù)病情變化予以甲強(qiáng)龍沖擊治療，同時(shí)給予利奈唑胺/美羅培南抗炎、氟康唑預(yù)防真菌感染、氯雷他定抗過(guò)敏，加用烏司他丁抑制炎癥反應(yīng)、粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞、泮托拉唑/蘭索拉唑保護(hù)胃黏膜、四聯(lián)活菌片維持腸道正常菌群等，并進(jìn)行深靜脈置管以維持靜脈通路，持續(xù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)液及保暖，尤卓爾、慶大霉素及維生素B12合劑涂全身，堅(jiān)持換藥及眼、鼻、口、耳、生殖器、肛門處護(hù)理，在上述相關(guān)對(duì)癥支持治療后患者仍高熱、全身多處膿性滲出、肝腎功能損害及離子紊亂，出現(xiàn)血小板白細(xì)胞減少、感染性休克等重癥感染改變，最終導(dǎo)致臨床死亡。

因重癥藥疹發(fā)病急，進(jìn)展快，病情兇險(xiǎn)，應(yīng)早期足量給予腎上腺皮激素治療或靜脈注射人血免疫球蛋白控制病情和修復(fù)皮膚，同時(shí)給予感染控制，皮膚護(hù)理，保護(hù)性隔離，營(yíng)養(yǎng)支持等，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低死亡率。

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1003－2754(2013)03－0270－01

R595.3

2013－01－12;

2013－02－28

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021)

通迅作者:江新梅，E－mail:jiangxinmei55@yahoo.com.cn

綜 述