高永艷 陳永

藥品是人類預(yù)防、治療或診斷疾病、或?yàn)楦纳粕砉δ芎吞岣呓】邓降奶厥馕镔|(zhì), 其作用是多方面的, 對(duì)人體存在有利的一面, 也存在不良反應(yīng)的一面。

處方藥是指憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師和執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方方可購(gòu)買(mǎi)、調(diào)配和使用的藥品。其說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)部分, 主要應(yīng)包括醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者做處理決定起重要作用的藥物安全性資料,并應(yīng)以清晰而易懂的形式描述。我國(guó)目前處方藥說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)部分, 內(nèi)容繁簡(jiǎn)不一, 表達(dá)形式各異, 有的不能及時(shí)更新內(nèi)容以傳達(dá)新近發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)信息, 這無(wú)疑會(huì)給用藥安全性帶來(lái)隱患。

通過(guò)對(duì)照我國(guó)法規(guī)有關(guān)處方藥不良反應(yīng)項(xiàng)的要求, 閱讀本院處方藥藥品說(shuō)明書(shū), 對(duì)不良反應(yīng)項(xiàng)存在的問(wèn)題進(jìn)行分析,并提出相應(yīng)的建議與對(duì)策。

1 我國(guó)處方藥說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)項(xiàng)撰寫(xiě)有相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則可循, 但內(nèi)容相對(duì)簡(jiǎn)單, 缺乏約束力。

1.1 《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號(hào))中與不良反應(yīng)相關(guān)的描述及規(guī)定有：

藥品處方中含有可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的成份或者輔料的, 應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明(第十一條)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果等信息, 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說(shuō)明書(shū)(第十二條)。藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息, 詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)未根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)或者未將藥品不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中充分說(shuō)明的, 由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)(第十四條)。

1.2 《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注［2006］202號(hào))中對(duì)不良反應(yīng)相關(guān)的內(nèi)容為：

應(yīng)當(dāng)實(shí)事求是地詳細(xì)列出該藥品不良反應(yīng)。并按不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、發(fā)生的頻率或癥狀的系統(tǒng)性列出。

臨床試驗(yàn)的結(jié)果包括不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、客觀地進(jìn)行描述。

1.3 《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)格式內(nèi)容書(shū)寫(xiě)要求及撰寫(xiě)指導(dǎo)原則的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注［2006］283號(hào))中有以下內(nèi)容及要求：

列出的不良反應(yīng)可以根據(jù)器官系統(tǒng)、反應(yīng)的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率, 或毒理機(jī)制, 或綜合上述情況來(lái)進(jìn)行分類。如已有來(lái)源于規(guī)范的臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果, 應(yīng)按頻率的高低順序列出。在同類不良反應(yīng)中, 較嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)列在前面, 如沒(méi)有來(lái)源于嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率資料, 其分類和各類不良反應(yīng)應(yīng)按其嚴(yán)重程度從重到輕的順序列出。尚不清楚有無(wú)不良反應(yīng)的, 可在該項(xiàng)下以“尚不明確”來(lái)表述。

綜上所述, 我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)管理正處在逐步規(guī)范化的進(jìn)程中, 與美國(guó)FDA 現(xiàn)行的《人用處方藥和生物制品說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)部分指導(dǎo)原則》［1］相比, 對(duì)說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)部分的內(nèi)容和形式稍欠約束力及指導(dǎo)原則不夠詳盡。

2 收集及閱讀本院處方藥說(shuō)明書(shū)共575張, 發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)描述項(xiàng)存在以下幾點(diǎn)問(wèn)題。

2.1 不同藥企的相同藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)內(nèi)容不一致對(duì)比兩藥企的注射用克林霉素磷酸酯說(shuō)明書(shū), 一藥企引用該藥的國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)報(bào)道作為本藥的不良反應(yīng)項(xiàng)描述, 如下：該藥可能引起腎功能損害和血尿, 另有極少數(shù)嚴(yán)重病例出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括呼吸困難、過(guò)敏性休克、急性腎功能衰竭、過(guò)敏性紫癜等, 另一藥企不良反應(yīng)項(xiàng)下無(wú)以上描述。

2.2 不良反應(yīng)未按器官系統(tǒng)、從重到輕的順序列出 如某藥企的鹽酸二甲雙胍片, 不良反應(yīng)描述只是將常見(jiàn)、有時(shí)發(fā)生及發(fā)主率低的幾項(xiàng)不良應(yīng)描述出來(lái), 而未按器官系統(tǒng)、從重到輕順序列出。

2.3 內(nèi)容不全面且過(guò)于簡(jiǎn)單, 中成藥說(shuō)明書(shū)尤甚 抽查的225張口服中成藥中, 不良反應(yīng)項(xiàng)下標(biāo)示“尚不明確”的達(dá)77.3%。50張中藥注射劑說(shuō)明書(shū)中, 則有10%的不良反應(yīng)項(xiàng)下標(biāo)明“尚不明確”, 68%不良反應(yīng)項(xiàng)的描述多以的“偶有過(guò)敏”等一筆帶過(guò), 過(guò)于簡(jiǎn)單概括, 未描述常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)的癥狀、嚴(yán)重程度等。

2.4 臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)沒(méi)列出, 無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生率 臨床試驗(yàn)確認(rèn)的不良反應(yīng)的描述, 是不良反應(yīng)部分的主要內(nèi)容,但國(guó)內(nèi)藥品因缺乏臨床前研究或研究不足, 故并有相關(guān)資料,因此在說(shuō)明書(shū)中也無(wú)臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率資料。

2.5 缺乏對(duì)藥品上市后再評(píng)價(jià)更新 國(guó)內(nèi)較多藥企生產(chǎn)的藥品, 缺乏上市后藥品再評(píng)價(jià)、流行病學(xué)研究的對(duì)照試驗(yàn)等,因而說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充與修改缺少與安全性相關(guān)的資料和上市后不良反應(yīng)/事件的其他分析資料支撐, 有可能使說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)描述變得不準(zhǔn)確。

3 我國(guó)目前處方藥說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)描述存在以上問(wèn)題,無(wú)疑會(huì)給用藥安全性帶來(lái)隱患, 現(xiàn)提出幾點(diǎn)相關(guān)對(duì)策的建議,供醫(yī)療決策機(jī)構(gòu)參考。

3.1 加大處方藥臨床前及臨床試驗(yàn)研究的力度 目前, 由于我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品絕大多數(shù)為仿制藥［2］, 在不良反應(yīng)部分撰寫(xiě)時(shí)存在抄襲或加用“國(guó)外文獻(xiàn)顯示”等字眼, 將原研藥說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)描述照搬作為自家藥品不良反應(yīng)描述。

仿制藥品說(shuō)明書(shū)借鑒及引用原研藥說(shuō)明書(shū)是一大弊端,而我國(guó)自主研發(fā)新藥的能力有限, 更沒(méi)有原研藥借鑒, 加上自主研發(fā)的多為中成藥, 多種原料相互作用, 因此做不良反應(yīng)、禁忌等的觀察與試驗(yàn)分析, 難度頗大, 由于沒(méi)有原研藥可借鑒, 故不良反應(yīng)項(xiàng)的描述大多都系“尚不明確”、“偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)”、“據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道, 出現(xiàn)某某反應(yīng)”等字樣。建議應(yīng)加大處方藥臨床前及臨床試驗(yàn)研究的力度, 從而完善說(shuō)明書(shū)有關(guān)不良反應(yīng)及其它項(xiàng)下的內(nèi)容, 更好地指導(dǎo)臨床用藥。

3.2 健全藥品上市后再評(píng)價(jià)制度, 修改、完善處方藥說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)相關(guān)內(nèi)容 藥品安全性再評(píng)價(jià)是目前藥品安全性的熱點(diǎn)問(wèn)題之一, 《國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》(國(guó)發(fā)〔2012〕5號(hào))指出：“應(yīng)健全藥品上市后再評(píng)價(jià)制度, 開(kāi)展藥品安全風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià), 重點(diǎn)加強(qiáng)基本藥物、中藥注射劑、高風(fēng)險(xiǎn)藥品的安全性評(píng)價(jià)?！薄?/p>

加強(qiáng)藥品上市后再評(píng)價(jià)是對(duì)藥品臨床前研究不足的一個(gè)補(bǔ)充, 彌補(bǔ)藥品上市前研究存在的局限如樣本量小、用藥人群年齡范圍窄、實(shí)驗(yàn)周期短無(wú)法觀察長(zhǎng)期效應(yīng)等?，F(xiàn)我國(guó)的藥品監(jiān)管部門(mén)也針對(duì)藥品的不良反應(yīng)出臺(tái)相關(guān)警戒或修改藥品說(shuō)明書(shū)等措施, 但十分有限, 故應(yīng)鼓勵(lì)企業(yè)主動(dòng)對(duì)藥品作上市后再評(píng)價(jià), 同時(shí)按國(guó)家局頒布的說(shuō)明書(shū)樣稿科學(xué)性、完整性、準(zhǔn)確性與規(guī)范性的修訂說(shuō)明書(shū), 才能更好地為臨床用藥安全提供保障。

3.3 建立合理的規(guī)范說(shuō)明書(shū)工作程序, 完善處方藥說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)描述 我國(guó)監(jiān)管部門(mén)可借鑒美國(guó)FDA 現(xiàn)行的《人用處方藥和生物制品說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)部分指導(dǎo)原則》, 該指導(dǎo)原則對(duì)說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)部分的內(nèi)容和形式有詳盡的要求［1］。該原則內(nèi)容包括：

(1)不良反應(yīng)部分的內(nèi)容和形式, 如最重要的臨床資料應(yīng)首先列出；臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)描述的要求；自發(fā)報(bào)告不良反應(yīng)資料的描述要求等。

(2)選擇不良反應(yīng)部分資料和顯示其特點(diǎn)的一般原則, 包括罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、如何確定不良反應(yīng)發(fā)生率、如何避免不明確的術(shù)語(yǔ)、如何比較安全性評(píng)價(jià)。

(3)獲得的不良反應(yīng)列入表格或清單的一般原則, 包括資料匯總、不良反應(yīng)按術(shù)語(yǔ)的分類、不良反應(yīng)的類別排序、發(fā)生的百分率。

(4)不良反應(yīng)部分應(yīng)如何更新。

3.4 醫(yī)藥學(xué)工作者查閱處方藥品不良反應(yīng)可借鑒一些文獻(xiàn)及工具書(shū) 藥品說(shuō)明書(shū)是臨床醫(yī)師和藥師指導(dǎo)患者安全合理用藥的法定依據(jù), 同時(shí)也是合理使用、管理藥品的重要指南,其規(guī)范性和確切性至關(guān)重要, 以上分析我國(guó)部分處方藥藥品不良反應(yīng)描述存在一定的缺陷, 故要真正了解某藥品不良反應(yīng), 可參考借鑒《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》、《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》及國(guó)外原研藥說(shuō)明書(shū), 特別是原研藥說(shuō)明書(shū), 其不良反應(yīng)部分的內(nèi)容豐富、內(nèi)容表達(dá)形式和內(nèi)容更新都較規(guī)范, 借得醫(yī)藥學(xué)工作者借鑒。

［1］蕭惠來(lái).FDA 對(duì)處方藥說(shuō)明書(shū)中藥物不良反應(yīng)部分的要求中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2011, 27(8):649-653.

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案(征求意見(jiàn)稿).http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/76295.html.