郭俊猛， 耿云龍綜述， 宋曉南審校

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征等癥狀。已建立的動物模型以重現(xiàn)MSA的各種臨床癥狀及病理特點為目的。本文列舉了不同的MSA動物模型，描述了它們各自的優(yōu)點、局限性及實用性以解釋MSA的病理生理學(xué)意義，進(jìn)而確定有效、對癥且能夠改善癥狀的治療方法。

1 多系統(tǒng)萎縮概況

1.1 多系統(tǒng)萎縮的定義 多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy，MSA)是一組原因不明的、散發(fā)的、成人發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)多部位的進(jìn)行性萎縮的變性疾病或綜合征，其發(fā)病率約為4～5/10萬人口［1］。

1.2 多系統(tǒng)萎縮的臨床表現(xiàn)及治療 MSA的臨床癥狀常隨著病情的發(fā)展、受累部位先后而表現(xiàn)為以自主神經(jīng)功能障礙、帕金森病樣癥狀和小腦綜合征3種癥狀的不同組合。其中MSA兩個主要的臨床亞型為MSA-P(帕金森樣癥狀為主要表現(xiàn)，即以往所稱紋狀體-黑質(zhì)變性)和MSA-C(小腦癥狀為主要表現(xiàn)，即以往所稱橄欖體-腦橋-小腦萎縮)［2］。此外，以往將自主神經(jīng)功能障礙(被稱為Shy-Drager綜合征)也作為MSA的一個亞型，同時自主神經(jīng)功能障礙也是其它MSA亞型的最常見癥狀之一，常見的臨床表現(xiàn)有尿失禁、呼吸暫停、構(gòu)音障礙、吞咽困難和立位性低血壓。MSA沒有固定的發(fā)病形式，不同患者可以以不同起病形式作為臨床首發(fā)癥狀，自主神經(jīng)功能障礙亦可發(fā)生在運動功能障礙之前［3］。MSA患者的平均壽命預(yù)期一般不超過9年［4］，目前臨床上對自主神經(jīng)功能障礙的治療措施主要包括使用氟氫可的松治療立位性低血壓，抗膽堿能藥物緩解排尿功能障礙［5］。臨床上將左旋多巴作為治療帕金森綜合征的一線藥物，但是大部分MSA-P患者對左旋多巴不敏感，大約只有20% ～30%的患者在使用左旋多巴2～3年以上后癥狀得到了緩解［6］。目前對多系統(tǒng)萎縮沒有特效的治療措施，但研究發(fā)現(xiàn)物理治療對緩解共濟(jì)失調(diào)和運動功能障礙有一定效果。

1.3 多系統(tǒng)萎縮的神經(jīng)病理特征 MSA-P亞型是由紋狀體和黑質(zhì)變性引起的，其病理改變是在黑質(zhì)致密斑和紋狀體黑質(zhì)有關(guān)的感覺運動區(qū)域的神經(jīng)元逐漸丟失和退化，由于多巴胺能纖維終端缺失的部位主要集中在殼核后背側(cè)，所以紋狀體的神經(jīng)元損失最為嚴(yán)重。MSA-C亞型是由橄欖體-腦橋-小腦萎縮引起的，其主要病理改變?yōu)橄麻蠙旌撕湍X橋核神經(jīng)元的缺失。小腦蚓部Purkinje細(xì)胞缺失程度比在小腦半球上更明顯。多系統(tǒng)萎縮腦干神經(jīng)病理改變包括對藥物敏感的呼吸神經(jīng)元的缺失［7］、腦干腹外側(cè)一些中間神經(jīng)元的缺失［8］、還有存在于腦干被蓋部、錐體周圍、延髓腹外側(cè)的血清胺神經(jīng)元的缺失［9］。脊髓的病理改變主要存在中間外側(cè)細(xì)胞柱［10］。

多系統(tǒng)萎縮除了有神經(jīng)元缺失的病理表現(xiàn)之外，還具有特征性病理性標(biāo)志物-少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體(GCIs)。我們將GCIs與帕金森氏病的特征性標(biāo)志物L(fēng)ewy小體這些神經(jīng)膠質(zhì)的包含物被看作為一類疾病的病理特征性標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白是構(gòu)成Lewy小體和GCIs的主要成分，所以我們把多系統(tǒng)萎縮、帕金森氏病、Lewy體癡呆這些由α-突觸核蛋白(SYN)異常積聚所參與引起的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病統(tǒng)稱為“共核蛋白病”。目前認(rèn)為正常腦組織或多系統(tǒng)萎縮腦組織中少突膠質(zhì)細(xì)胞中的α-突觸核蛋白基因本身是不表達(dá)的［11］，一般認(rèn)為α-突觸核蛋白構(gòu)成少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體是由于異常積聚。當(dāng)前的研究證實了α-突觸核蛋白在細(xì)胞與細(xì)胞間可以相互傳輸，從而支持了在多系統(tǒng)萎縮中少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的α-突觸核蛋白異常積聚通過α-突觸核蛋白的吞噬細(xì)胞吞噬附近的神經(jīng)元引起的假設(shè)。盡管多系統(tǒng)萎縮是一種散發(fā)的神經(jīng)變性疾病，但是有一些證據(jù)提示多系統(tǒng)萎縮的發(fā)病機(jī)制可能與基因作用有關(guān)。最近一項基因組相關(guān)研究表明α-突觸核蛋白的基因位點存在遺傳變異性，這會增加多系統(tǒng)萎縮的發(fā)病危險［12］。此外，有研究對MSA患者的近親進(jìn)行了隨訪以確定是否有家族遺傳傾向，并報告了MSA患者近親中以帕金森樣癥狀為發(fā)病形式的患者正逐漸增加，這些都進(jìn)一步說明遺傳因素在多系統(tǒng)萎縮發(fā)病機(jī)制中的作用［13］。

1.4 多系統(tǒng)萎縮模型的研究進(jìn)展 多系統(tǒng)萎縮實驗?zāi)Ｐ偷陌l(fā)展過程是對該變性疾病病理特征不斷認(rèn)識理解的過程。目前對多系統(tǒng)萎縮的癥狀治療效果有限且短暫，且缺少有效改善病情的治療措施。這些模型較完美地概括了多系統(tǒng)萎縮疾病的所有特征，也為評估治療措施是否有效提供了條件。我們將首先描述以神經(jīng)毒素為基礎(chǔ)的多系統(tǒng)萎縮模型，這種模型已經(jīng)在嚙齒動物和非人類靈長類動物上獲得了成功。為了復(fù)制出人體發(fā)病時出現(xiàn)的對左旋多巴反應(yīng)遲鈍的帕金森樣癥狀，研究者采用立體定位注射神經(jīng)毒素或系統(tǒng)注射神經(jīng)毒素的方式，使腦組織中雙側(cè)紋狀體-黑質(zhì)軸同時或順序受到損傷從而得到了具有帕金森癥狀樣(SND)改變的模型。然后我們將回顧一下用于研究由少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)功能障礙引起的神經(jīng)退行性病變潛在機(jī)制的病因?qū)W模型(將人的α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行表達(dá)所得到的具有GCI病理表現(xiàn)的模型)。最后將介紹一個目前最為完善的模型-DUAL-HIT多系統(tǒng)萎縮模型。

2 動物模型

2.1 立體定位鼠模型 在多系統(tǒng)萎縮中，帕金森綜合征發(fā)病率為90%，主要表現(xiàn)為運動障礙，且對多巴胺能藥物反應(yīng)遲鈍或僅暫時有效。毒物模型初步復(fù)制出多系統(tǒng)萎縮中帕金森綜合征對左旋多巴反應(yīng)遲鈍的病變特征。神經(jīng)毒素通過誘導(dǎo)紋狀體和黑質(zhì)兩個部位的神經(jīng)元同時或序貫發(fā)生變性，從而構(gòu)造帕金森綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的動物模型。這種使用兩種神經(jīng)毒素誘導(dǎo)黑質(zhì)和紋狀體的神經(jīng)元變性的“雙毒雙損”法已經(jīng)通過大鼠試驗實現(xiàn)。如將6-OHDA和QA(喹啉酸)分別注射在前腦內(nèi)側(cè)束(MFB)和紋狀體3～4w，可通過藥物誘導(dǎo)雙損害使動物失去轉(zhuǎn)棒行為的能力［14］。為了探究紋狀體和黑質(zhì)受損順序?qū)δＰ偷挠绊懀S后的一項研究評估了先在紋狀體注射QA后在MFB注射6-OHDA和先在MFB注射6-OHDA后在紋狀體注射QA兩種情況下模型動物的行為學(xué)改變程度。在紋狀體先注射6-OHAD可以減少Q(mào)A神經(jīng)毒素的作用，而在紋狀體受損前先注射QA則不會影響6-OHAD的神經(jīng)毒素的作用。行為學(xué)上，在雙損的動物模型觀察到了雙側(cè)運動障礙［15］。由于在順序給藥的雙毒雙損的鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了多巴胺能損耗，所以在紋狀體內(nèi)同時注射6-OHDA和QA，試圖減少神經(jīng)元的易損性，但是結(jié)果表明該方法加劇了QA對紋狀體的損傷而并沒有減少降低6-OHDA對多巴胺能的損耗，并發(fā)現(xiàn)此模型大鼠行為學(xué)上的轉(zhuǎn)棒能力的下降和同側(cè)肢體運動障礙［16］。

為了避免雙毒雙損模型中兩個受累部位之間的相互作用的影響和黑質(zhì)首先受累導(dǎo)致的保護(hù)效應(yīng)，研究者提出了“單毒雙損”模型的構(gòu)想。在此過程中，于紋狀體內(nèi)注射一個單獨的神經(jīng)毒素藥物，從而誘導(dǎo)紋狀體和黑質(zhì)神經(jīng)元聯(lián)合變性。這個神經(jīng)毒素采用琥珀酸脫氫酶抑制劑3-NP或呼吸鏈的復(fù)合物Ⅰ抑制劑MPP+［17］。3-NP和MPP+均可誘導(dǎo)雙側(cè)運動障礙以及黑質(zhì)神經(jīng)元缺失達(dá)到大于40%，紋狀體神經(jīng)元缺失47%(MPP+)和76%(3-NP)。所有的立體定位大鼠模型都可以復(fù)制出對多巴胺反應(yīng)遲鈍的運動障礙現(xiàn)象，并可表現(xiàn)出安非他明或阿樸嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象。紋狀體變性受損不僅可以抑制多巴胺藥物的行為反應(yīng)，還可以加重感覺運動障礙。黑質(zhì)和紋狀體的聯(lián)合變性不僅僅導(dǎo)致癥狀簡單的疊加，而且導(dǎo)致了一種特定的運動疾病。此外，減少紋狀體介質(zhì)棘神經(jīng)細(xì)胞的脆性后，研究者觀察到多巴胺能神經(jīng)損傷是一種積極的紋狀體神經(jīng)退化調(diào)節(jié)器［18］?；谘芯拷Y(jié)果和不同的模型，估計約25%的紋狀體變性就可以導(dǎo)致多巴胺能反應(yīng)消失，導(dǎo)致嚴(yán)重的行為惡化表現(xiàn)［19］。立體定位鼠模型的主要優(yōu)勢是獲取各種程度的黑質(zhì)紋狀體變性可能性，從而復(fù)制出MSA神經(jīng)病理學(xué)的各方面表現(xiàn)，從早期到最經(jīng)典期。然而這種模型的局限性是它只概括了MSA神經(jīng)病理學(xué)和全部特征的一部分，不能復(fù)制出廣泛的基底神經(jīng)節(jié)病變。此外，它能被用以評估非多巴胺類藥物抗帕金森病作用的潛力尚未被充分地挖掘。

2.2 系統(tǒng)毒物模型 研究證明可通過全身給予神經(jīng)毒素的方法，在亞急性和慢性中毒過程中誘導(dǎo)神經(jīng)元逐漸缺失或變性。該動態(tài)性的方法將人類神經(jīng)變性疾病中的時間因素考慮進(jìn)去了。系統(tǒng)性毒物模型通過使用腹腔注射和靜脈給予MPTP和3-NP來處理小鼠和非人類靈長類動物的方法，重建出了多系統(tǒng)萎縮中紋狀體-黑質(zhì)變性的神經(jīng)病理學(xué)特征。在非人類靈長類動物實驗中，用MPTP處理過的猴長期服用3-NP引發(fā)逐漸加重的帕金森病樣癥狀，并且引起猴的后肢肌張力障礙和紋狀體變性及多巴胺反應(yīng)消失，從而進(jìn)一步加劇猴的運動障礙，但卻緩解了由MPTP作用導(dǎo)致的丘腦底核神經(jīng)元異常放電的現(xiàn)象［20］。在小鼠體內(nèi)全身給3-NP可以誘導(dǎo)一個明顯的運動障礙綜合征(后肢肌張力障礙和夾緊、姿勢調(diào)節(jié)障礙)，這與紋狀體側(cè)部的神經(jīng)元變性和一些多巴胺能神經(jīng)元缺失有關(guān)［21］。研究發(fā)現(xiàn)，序貫性給予3-NP和MPTP(先MPTP后3-NP或先3-NP后MPTP)都可以使紋狀體和黑質(zhì)的神經(jīng)元顯著缺失，但MPTP和3-NP順序給藥可以互相削減對方的毒性作用，如MPTP可以減輕3-NP對紋狀體神經(jīng)元的損傷，而3-NP可以減輕MPTP對黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷。使用序貫性給藥方案時，3-NP可以使其行為學(xué)障礙更突出，主要表現(xiàn)為自主活動能力減少，這與紋狀體DARPP-32神經(jīng)元缺失有關(guān)［22］。將3-NP和MPTP聯(lián)合給藥超過9d與單獨使用MPTP或3-NP相比，不僅感覺運動表現(xiàn)有所改變，且運動障礙程度明顯加重，癥狀持續(xù)時間也明顯延長，紋狀體損傷也顯著增加(神經(jīng)元缺失和星型膠質(zhì)細(xì)胞增生)［23］。和立體定位大鼠模型相似，系統(tǒng)模型復(fù)制的病理學(xué)特點依舊限制在紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng)。然而，這些模型為DUAL-HIT模型的建立和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

2.3 轉(zhuǎn)基因模型 少突膠質(zhì)細(xì)胞中α-突觸核蛋白的鑒別和隨后將MSA看做是一種突觸核蛋白疾病的做法為該病的研究提供了病理生理學(xué)基礎(chǔ)。幾種利用少突膠質(zhì)細(xì)胞中特定啟動子控制表達(dá)人野生型α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型因此被創(chuàng)建出來。在少突膠質(zhì)細(xì)胞中目的性表達(dá)人的野生型α-突觸核蛋白是在脂蛋白(PLP)啟動子［24］、髓鞘堿性蛋白(MBP)啟動子［25］或者 2’，3’-環(huán)腺苷酸 3’-磷酸二酯酶(CNP)啟動子［26］的控制下實現(xiàn)的。這3種轉(zhuǎn)基因品系都重現(xiàn)了少突膠質(zhì)細(xì)胞中不溶性突觸核蛋白累積。此外，在PLP和MBP啟動子控制下表達(dá)的SYN表現(xiàn)出129位絲氨酸的過磷酸化［25］。3種品系的小鼠都顯示出不同程度的運動損害，例如滾筒測試表現(xiàn)的接連退步、滾筒測試和爬桿測試的表現(xiàn)變差或者后肢步幅減小。非運動癥狀也可能存在，例如在MBP啟動子的模型中發(fā)現(xiàn)有小鼠的嗅覺退化［27］。神經(jīng)病理學(xué)顯示在3種小鼠中都存在少突膠質(zhì)細(xì)胞過表達(dá)SYN導(dǎo)致各種超微結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)的改變，包括髓鞘缺失和軸突退化。另在PLP啟動子模型中發(fā)現(xiàn)中度的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失［28］，而MBP啟動子的模型中有黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元、紋狀體酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元和紋狀體神經(jīng)元的缺失［29］。而3種轉(zhuǎn)基因模型中均沒有發(fā)現(xiàn)小腦和腦橋核團(tuán)自發(fā)的神經(jīng)元損失。從應(yīng)用MBP啟動子的轉(zhuǎn)基因小鼠幾個世系的傳代中獲得的結(jié)果強(qiáng)烈地表明少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)SYN的程度對于行為和病理結(jié)果有顯著的影響［25］。尚無研究直接證明3種品系小鼠之間的病理改變的不同與基因量的不同相關(guān)。如果少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)SYN的量對于行為學(xué)損害和神經(jīng)退行性病變是關(guān)鍵的話，那么雜交兩種品系的轉(zhuǎn)基因小鼠是增強(qiáng)損害和退行的一個簡單方法。MBP啟動子控制的SYN過表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，例如胰島素樣生長因子1和膠質(zhì)源性神經(jīng)生長因子，因此這提示我們，少突膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)營養(yǎng)因子的供應(yīng)減少是疾病發(fā)展的一個關(guān)鍵因素［27］。另外，最近有證據(jù)表明少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)SYN也能夠重現(xiàn)某些與自主節(jié)律有關(guān)的腦干核團(tuán)的退化［30］。然而，自主節(jié)律的損傷還沒有在幾種MSA的轉(zhuǎn)基因模型小鼠中發(fā)現(xiàn)。基因模型在重現(xiàn)MSA的少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性特點方面有巨大優(yōu)勢，并且該模型已經(jīng)被證明在闡明與少突膠質(zhì)細(xì)胞積累SYN有關(guān)的病理機(jī)制方面富有價值。然而，這種模型的神經(jīng)退行范圍與人類MSA相比還是很有限的。既然這些模型是基于少突膠質(zhì)細(xì)胞中SYN的組成型表達(dá)，那么它們在成年個體中的條件型表達(dá)能否更好地重現(xiàn)人類疾病還有待討論。

2.4 DUAL-HIT模型 上述所有的模型都有其局限性，以毒素作為基礎(chǔ)的模型詮釋了紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng)神經(jīng)元缺失的形式和程度，但是并沒有成功復(fù)制出基底節(jié)區(qū)以外的病變，也沒有復(fù)制出α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)異常積聚的典型病理表現(xiàn)。另一方面，轉(zhuǎn)基因模型成功復(fù)制出了α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)異常積聚，但是該模型并沒有詮釋發(fā)生在人類疾病中的神經(jīng)變性疾病的所有表現(xiàn)形式。為了克服這些限制，研究者以用3-NP誘導(dǎo)的系統(tǒng)模型為基礎(chǔ)，并將其應(yīng)用在具有人類野生型α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)基因模型上。使用3-NP處理由蛋白脂質(zhì)-蛋白啟動子操控的、表達(dá)人野生型α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，可以引起黑質(zhì)-紋狀體和腦橋-橄欖核-小腦系統(tǒng)廣泛的神經(jīng)元退行性變，并增強(qiáng)了運動障礙的程度［28］。用3-NP處理由MRP啟動子操控的、表達(dá)人野生型α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠增加了α-突觸核蛋白的氧化修飾，使其運動障礙程度和神經(jīng)元退行性改變加?。?9］。因此DUAL-HIT模型是一個集系統(tǒng)模型和轉(zhuǎn)基因模型優(yōu)點于一體的模型。該模型可以描述MSA所有臨床表現(xiàn)和α-突觸核蛋白積聚在少突膠質(zhì)細(xì)胞的典型病理改變。DUAL-HIT模型是目前最新、最完美的MSA動物實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

3 總結(jié)

盡管以毒素和基因為基礎(chǔ)的模型存在一定局限性，但是在過去的15年中，通過對多系統(tǒng)萎縮的實驗性研究取得的進(jìn)展使我們對這種破壞性疾病的認(rèn)識有了顯著性的進(jìn)步。以毒素為基礎(chǔ)的模型對分析基底節(jié)病變導(dǎo)致的對左旋多巴反應(yīng)遲鈍的帕金森樣癥狀非常有價值，有助于有效地評估非多巴胺藥物減輕運動癥狀的潛在作用。以基因為基礎(chǔ)的模型具有很好的病因?qū)W有效性，對研究少突膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生及其如何促進(jìn)神經(jīng)元變性有重要價值，這些將有益于探討遺傳易感性與環(huán)境因素的共同作用。此外以基因為基礎(chǔ)的模型將作為疾病機(jī)制研究的最好平臺，并且已經(jīng)有越來越多的臨床實驗證明，疾病的研究已經(jīng)開始從實驗室轉(zhuǎn)向臨床實踐。盡管如此，目前仍有很多問題尚未解決，例如能用于減少多系統(tǒng)萎縮引起的運動障礙和自主神經(jīng)癥狀的治療方案就非常有限。所以無論是實驗室動物研究還是臨床實踐，我們需要闡明多系統(tǒng)萎縮的發(fā)病機(jī)制，從根本上解決該病的治療及預(yù)防。

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