郭方亮 李濤

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·綜 述·

帕金森病患者黑質(zhì)的磁共振成像研究進(jìn)展

郭方亮 李濤

帕金森病是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的緩慢變性丟失是其特征性的病理變化。理論上黑質(zhì)的病理學(xué)改變會(huì)在磁共振成像上產(chǎn)生不同的變化，但目前帕金森病尚未引入磁共振成像改變作為診斷依據(jù)，隨著影像學(xué)和磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的研究表明磁共振成像能發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)致密部寬度、黑質(zhì)體積、黑質(zhì)信號(hào)、黑質(zhì)磁化傳遞率、黑質(zhì)各向異性值以及黑質(zhì)能量代謝的改變，本研究從黑質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)特征和帕金森病患者黑質(zhì)的病理改變?nèi)胧?，結(jié)合正常人和帕金森病患者黑質(zhì)的磁共振成像特點(diǎn)作一綜述。

1 黑質(zhì)的解剖

在解剖和功能上黑質(zhì)可以被細(xì)分為2個(gè)部分：黑質(zhì)網(wǎng)狀部(Substantia nigra pars reticulata,SNr)和黑質(zhì)致密部(Substantia nigra pars compacta,SNc)。黑質(zhì)網(wǎng)狀部位于腹側(cè)，其所含神經(jīng)元數(shù)目較少，排列稀疏，細(xì)胞內(nèi)無黑色素。黑質(zhì)致密部位于背側(cè)，它由緊密排列的多巴胺能神經(jīng)元組成，細(xì)胞內(nèi)含有黑色素，內(nèi)側(cè)丘系與其背側(cè)邊界相鄰[1]。中腦多巴胺能神經(jīng)元分布于3個(gè)細(xì)胞群，它們分別是A8(紅核后細(xì)胞群)、A9(黑質(zhì)細(xì)胞群)和A10(腹側(cè)被蓋細(xì)胞群)[2]。紋狀體-黑質(zhì)傳入纖維主要投射到黑質(zhì)網(wǎng)狀部所在的區(qū)域，而鈣結(jié)合蛋白D28k只表達(dá)于傳入纖維，所以Damier等[3]使用免疫組化染色來區(qū)分黑質(zhì)的亞結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)鈣結(jié)合蛋白陽性區(qū)域中有明顯的陰性區(qū)存在。將連續(xù)的層面一起分析后發(fā)現(xiàn)，這些陰性區(qū)相互連接形成三維簇狀結(jié)構(gòu)。鈣結(jié)合蛋白陽性區(qū)被命名為基質(zhì)區(qū)，5個(gè)鈣結(jié)合蛋白陰性區(qū)被命名為黑質(zhì)小體。其中，黑質(zhì)小體-1最大，位于黑質(zhì)的背部。多巴胺能神經(jīng)元形成簇狀結(jié)構(gòu)深穿入黑質(zhì)網(wǎng)狀部，所以很難界限人類黑質(zhì)網(wǎng)狀部和黑質(zhì)致密部。

色素沉著或神經(jīng)黑素的積聚是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的一個(gè)突出特點(diǎn)。長(zhǎng)期以來神經(jīng)黑素被認(rèn)為是多巴胺或其他兒茶酚胺類物質(zhì)氧化所形成的代謝產(chǎn)物。Bisaglia等[4]認(rèn)為它可能是α-突觸核蛋白參與調(diào)控的代謝產(chǎn)物。神經(jīng)黑素能和許多重金屬離子比如鐵、鋅、銅、錳、鉻等物質(zhì)反應(yīng)，而它與鐵離子結(jié)合尤為牢固，這使得神經(jīng)黑素具有調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)保護(hù)的作用[5]。在正常人用普魯士藍(lán)染色(只對(duì)Fe3+敏感)可以發(fā)現(xiàn)蒼白球、黑質(zhì)網(wǎng)狀部和紅核的Fe3+含量較高[6]，而丘腦底核Fe3+含量相對(duì)較低[7]。黑質(zhì)的鐵含量隨著年齡而增加，其存在形式是以Fe3+與鐵蛋白結(jié)合[8]。鐵也存在于含有神經(jīng)黑素的神經(jīng)元中，它作為酪氨酸羥化酶的輔因子參與多巴胺合成[9]。

2 帕金森病患者黑質(zhì)的病理變化

晚期帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元丟失最明顯的地方是尾層和背外側(cè)層，而腹側(cè)層保留的最好[10]。因?yàn)楹谫|(zhì)小體位于黑質(zhì)的背部，其內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元丟失相對(duì)較多，其中最高位于黑質(zhì)小體-1，可達(dá)98%[11]。其它黑質(zhì)小體、黑質(zhì)致密部背側(cè)區(qū)、基質(zhì)區(qū)也有神經(jīng)細(xì)胞的丟失，其中基質(zhì)區(qū)受影響最小。多巴胺能神經(jīng)元的丟失也會(huì)波及鄰近的A8、A10細(xì)胞群，據(jù)估計(jì)這兩者的丟失率高達(dá)50%[12]。正常人黑質(zhì)致密部Fe2+和Fe3+含量之比為2∶1，而在帕金森病患者中這一比值變?yōu)?∶2，這說明鐵穩(wěn)態(tài)失衡可能與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[13]。Jellinger等[14]等發(fā)現(xiàn)鐵主要存在于神經(jīng)黑素顆粒中。帕金森病患者的神經(jīng)黑素減少導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失衡，因而使細(xì)胞受氧化應(yīng)激損傷的可能性增加[15]。

3 正常人黑質(zhì)的核磁成像特點(diǎn)

早在上世紀(jì)八十年代，有研究人員就注意到黑質(zhì)在T2加權(quán)像上是低信號(hào)，并在組織學(xué)研究中將低信號(hào)與鐵的存在聯(lián)系在一起[16]。在層厚約5 mm的情況下圖像空間分辨率很低，因此很難區(qū)分黑質(zhì)致密部和黑質(zhì)網(wǎng)狀部。黑質(zhì)在T1加權(quán)自旋回波和質(zhì)子密度加權(quán)圖像上呈高信號(hào)，而在T2加權(quán)和3D T1加權(quán)圖像上呈低信號(hào)[17]。這表明黑質(zhì)在核磁對(duì)比度不同的情況下呈現(xiàn)不同的信號(hào)強(qiáng)度。

因?yàn)榻M織學(xué)上黑質(zhì)網(wǎng)狀部鐵含量更高，所以有學(xué)者認(rèn)為T2加權(quán)像上的低信號(hào)是黑質(zhì)網(wǎng)狀部[18-21]。黑質(zhì)致密部則被定義為紅核與低信號(hào)強(qiáng)度的黑質(zhì)網(wǎng)狀部之間的高信號(hào)區(qū)[18，20-22]。然而，這些研究因組織學(xué)與核磁圖像之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系并不明確，所以結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Sasaki等[23]發(fā)現(xiàn)自旋回波T1加權(quán)像上高信號(hào)區(qū)和大體標(biāo)本中黑質(zhì)致密部的位置重合，提示這一序列可將黑質(zhì)致密部顯示出來。事實(shí)上神經(jīng)黑素敏感序列是通過高分辨率自旋回波T1加權(quán)而獲得的。與金屬結(jié)合的神經(jīng)黑素有順磁效應(yīng)，能縮短T1時(shí)間[24]，因而神經(jīng)黑素含量高的區(qū)域(黑質(zhì)致密部)在3T高分辨率T1加權(quán)圖像上呈高信號(hào)[23，25]。

近年來7T 核磁成像的出現(xiàn)使得研究人員能夠更加精確地研究黑質(zhì)的精細(xì)結(jié)構(gòu)。7T核磁成像與低場(chǎng)強(qiáng)核磁成像相比有2個(gè)主要優(yōu)勢(shì)。第一，它的信噪比、空間分辨率更高，因此可以增加體積測(cè)量的準(zhǔn)確性；第二，它的對(duì)比度更高，這是因含鐵區(qū)域磁敏感性增加所致[26]。這些特性能觀察到3T核磁成像中觀察不到的解剖細(xì)節(jié)，比如黑質(zhì)背外側(cè)圓形的高信號(hào)區(qū)[27-30]。Kwon等[30]認(rèn)為T2*加權(quán)圖像上高信號(hào)的圓形區(qū)和黑質(zhì)小體有關(guān)，這是因?yàn)楹谫|(zhì)小體-1是帕金森病患者最易受累的部位，且該部位和黑質(zhì)小體-1相符[11]。隨后，Blazejewska等[27]在7T核磁成像中研究了黑質(zhì)組織學(xué)-影像解剖的對(duì)應(yīng)關(guān)系，證明了這個(gè)圓形區(qū)的確與黑質(zhì)小體-1相對(duì)應(yīng)。該研究也表明依據(jù)核磁圖像信號(hào)可以區(qū)分黑質(zhì)致密部(T1加權(quán)像上是高信號(hào))和黑質(zhì)網(wǎng)狀部(T2*加權(quán)像上是低信號(hào))[27]。之后不久Schwarz等[31]使用3D磁敏感加權(quán)成像(Susceptibility weighted imaging,SWI)在正常人中也觀察到了黑質(zhì)小體-1的存在和帕金森病患者中黑質(zhì)小體-1的丟失。由于3T磁共振儀在全球廣泛使用，這將有利于臨床大規(guī)模研究黑質(zhì)小體-1丟失對(duì)診斷帕金森病的意義。

4 帕金森病患者黑質(zhì)的核磁成像特點(diǎn)

結(jié)構(gòu)性核磁成像主要研究黑質(zhì)的精細(xì)結(jié)構(gòu)及其與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系。在7T T2*加權(quán)圖像上帕金森病患者的黑質(zhì)有3個(gè)最主要的形態(tài)學(xué)改變：異常的黑質(zhì)輪廓、黑質(zhì)體積的增加以及黑質(zhì)小體-1高信號(hào)丟失。具體來看，正常人黑質(zhì)與大腦腳之間的邊界是光滑的，但在帕金森病患者中黑質(zhì)的外側(cè)面呈現(xiàn)出波浪狀，而這一現(xiàn)象主要出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀更嚴(yán)重的對(duì)側(cè)黑質(zhì)[30]。Kwon等[30]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)低信號(hào)區(qū)的體積相對(duì)于正常人是增加的。這一現(xiàn)象可被黑質(zhì)致密部和黑質(zhì)小體-1中鐵的沉積所解釋：鐵有順磁效應(yīng)可導(dǎo)致低信號(hào)區(qū)面積的增大。在帕金森病患者中T2*加權(quán)像上高信號(hào)丟失是因?yàn)楹谫|(zhì)小體-1內(nèi)鐵的沉積所致[27，29-30]。這一現(xiàn)象說明帕金森病患者T2*加權(quán)像上中腦的低信號(hào)區(qū)不僅包括黑質(zhì)網(wǎng)狀部也包括黑質(zhì)致密部。目前許多研究都將T2加權(quán)像上紅核與黑質(zhì)網(wǎng)狀部之間高信號(hào)區(qū)的寬度作為重點(diǎn)，因其可能是反映帕金森病患者黑質(zhì)致密部退變的標(biāo)志。許多研究表明帕金森病患者黑質(zhì)致密部的寬度相對(duì)于正常人是減小的[20-22]。該減小被認(rèn)為是黑質(zhì)致密部鐵的沉積[32]和多巴胺能神經(jīng)元丟失[22]所致。僅有一項(xiàng)研究表明黑質(zhì)致密部寬度的減小與統(tǒng)一帕金森病評(píng)分(UPDRS)有關(guān)，因此該測(cè)量值可能并不能準(zhǔn)確反映運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度[20]。

許多測(cè)量體積的研究所報(bào)道的結(jié)果并不一致，但他們所使用的核磁對(duì)比度并不相同。常規(guī)的核磁序列比如快速短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和快速自旋回波序列顯示黑質(zhì)體積正常[33-34]。也有研究報(bào)道在T2*加權(quán)圖像上黑質(zhì)體積正常[34-35]。但是，也有研究顯示黑質(zhì)體積在反轉(zhuǎn)恢復(fù)T1加權(quán)像上和磁敏感加權(quán)像上是減少的[36-38]。最近，有研究人員將T1加權(quán)、T2加權(quán)、質(zhì)子密度加權(quán)和T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列結(jié)合，他們發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部體積減小[39]。Menke等[40]使用彌散張量成像和T1加權(quán)成像顯示帕金森病患者黑質(zhì)體積減小，以右側(cè)為著。這些研究采用了不同的成像序列，得到的結(jié)果也不盡相同，未來還需要更多核磁成像與病理相結(jié)合的研究來闡明這些信號(hào)改變的意義。

事實(shí)上神經(jīng)黑素敏感成像是通過高分辨率自旋回波T1加權(quán)而獲得的。帕金森病患者的神經(jīng)黑素減少導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失衡，因而使細(xì)胞受氧化應(yīng)激損傷的可能性增加。Sasaki等[23]使用神經(jīng)黑素敏感成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)體積減小。同樣是使用T1加權(quán)成像，Schwarz等[41]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度隨病情的進(jìn)展而降低。Ohtsuka等[42]也發(fā)現(xiàn)早期帕金森病患者黑質(zhì)致密部外側(cè)份和藍(lán)斑的對(duì)比度相對(duì)于正常人有明顯降低。

磁敏感加權(quán)成像將T2*和相位信息相結(jié)合，增加了對(duì)鐵的敏感性[43]。Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)磁敏感加權(quán)成像可用來反映帕金森病患者黑質(zhì)鐵的含量。Schwarz等[31]在正常人中可以看到黑質(zhì)背外側(cè)區(qū)高信號(hào)的存在，即“燕尾征”，而帕金森病患者此特征消失，在回顧性和前瞻性研究中據(jù)此診斷帕金森病的準(zhǔn)確性可高達(dá)90%以上。由于磁敏感加權(quán)成像對(duì)黑質(zhì)有較高的分辨力，隨著核磁成像技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，黑質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)上的改變將成為以后的研究方向和趨勢(shì)。

磁化傳遞快速成像是一種較新核磁技術(shù)。Anik等[45]發(fā)現(xiàn)早期帕金森病患者黑質(zhì)的磁化傳遞率明顯降低。Tambasco等[46]發(fā)現(xiàn)磁化傳遞率可用來反映帕金森病患者黑質(zhì)形態(tài)學(xué)的改變。Eckert等[47]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)等部位的磁化傳遞率改變，且這可以提示相應(yīng)部位的退變，因而該技術(shù)可能會(huì)對(duì)診斷帕金森病有幫助。

彌散張量成像依據(jù)水分子的移動(dòng)而制圖，主要用來衡量組織的微觀結(jié)構(gòu)和神經(jīng)纖維束的完整性。通過檢測(cè)帕金森病患者腦組織內(nèi)水分子擴(kuò)散特性變化來評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)的完整性，因而可在宏觀改變之前顯示出微觀結(jié)構(gòu)損害。許多研究者都發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)的各向異性值明顯降低[48-49]，這提示黑質(zhì)的各向異性的改變可以反映黑質(zhì)的退變。

磁共振波譜成像是近年來發(fā)展的新技術(shù)，可以提供腦內(nèi)組織能量代謝、生化變化等信息。3T波譜成像研究表明N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/CR)比值在黑質(zhì)頭側(cè)減少，而在黑質(zhì)尾側(cè)增加[50]。 Choe等[51]也發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者黑質(zhì)中NAA/CR比值降低。因?yàn)镹AA/CR比值降低可能作為帕金森病患者黑質(zhì)神經(jīng)元損傷的標(biāo)志，因而波譜成像可能有助于研究帕金森病的發(fā)病機(jī)制。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)γ-氨基丁酸/葡萄糖(GABA/Glu)比值比大腦皮層高[52]。這些研究說明研究帕金森患者黑質(zhì)的能量代謝和生化改變等信息可能對(duì)闡明潛在的病理生理過程有一定的幫助。

5 黑質(zhì)小體-1的丟失與診斷帕金森病

在7T 核磁成像中Cosottini等[29]使用磁敏感血管成像(susceptibility weighted angiography,SWAN)發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)小體-1丟失診斷帕金森病的準(zhǔn)確性較高：敏感性(100%)、特異性(96.2%)。因而，使用超高場(chǎng)核磁成像評(píng)估黑質(zhì)形態(tài)學(xué)變化將有助于帕金森病的診斷。而3T磁敏感加權(quán)像中的診斷準(zhǔn)確性為91%～96%，其敏感性為85.7%～100%，特異性為95%～100%。這些研究提示黑質(zhì)小體-1丟失可能會(huì)有助于臨床區(qū)分帕金森病患者和正常人[31，54]。近年來Reiter等[55]發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)小體-1丟失不僅出現(xiàn)在帕金森病患者中，也出現(xiàn)在多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性眼肌麻痹中。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，帕金森病患者黑質(zhì)磁共振成像存在改變，其改變主要表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部寬度減小、黑質(zhì)輪廓改變、黑質(zhì)體積改變、黑質(zhì)小體-1高信號(hào)丟失、黑質(zhì)磁化傳遞率降低、黑質(zhì)各向異性值降低以及黑質(zhì)NAA/CR比值降低。盡管不同的研究得到的結(jié)果尚不完全一致，但隨著磁共振技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和更多研究的開展，引入磁共振成像改變作為帕金森病的診斷依據(jù)將成為可能。

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(2016-09-20收稿 2016-11-02修回)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[郭方亮 李濤(通信作者)]

R742.5

A

1007-0478(2017)01-0065-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0019