蹇文淵 段俊國(guó)

近年來(lái),隨著世界各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高,糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)對(duì)我國(guó)糖尿病患病率調(diào)查的最新結(jié)果顯示[1],我國(guó)20歲以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分別達(dá)10.6% 和8.8%,總體患病率已達(dá)9.7%,同期糖尿病前期的患病率高達(dá)15.5%。并據(jù)此推算我國(guó)總糖尿病患病人數(shù)達(dá)9200萬(wàn)以上,糖尿病前期人數(shù)達(dá)1.48億以上,中國(guó)已經(jīng)代替印度成為全球糖尿病患者最多的國(guó)家。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)發(fā)布最新數(shù)據(jù)[2]顯示：2011年全世界DM患者達(dá)到3.66億人,與2010年的2.85億人相比,增加了將近30%,每年死于DM的患者約為460 萬(wàn)人,其直接用于DM的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)4650億美元。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一,以視網(wǎng)膜血管瘤、出血、滲出為主癥,后期可因增殖性改變牽拉造成視網(wǎng)膜脫離而失明,糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)在發(fā)達(dá)國(guó)家已成為成年人致盲的主要原因之一。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[3]：美國(guó)糖尿病患者比非糖尿患者致盲危險(xiǎn)性高50～80倍,每年約有10%～12%的新盲人是由糖尿病視網(wǎng)膜病變所致,荷蘭則有21%的新盲人是由糖尿病視網(wǎng)膜病變所致,DR已成為全球四大致盲眼病之一。美國(guó)威斯康辛糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)研究(The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy,WESDR)發(fā)現(xiàn)[4,5],DR的發(fā)生與糖尿病病程及發(fā)病年齡明顯相關(guān),DM病程20年以上的患者中,99%的1型DM患者和60%2型DM患者患有DR；年輕的DM患者中有86%的失明因DR所致,老年人中1/3失明者是因DR。其中DM病程越長(zhǎng),DR患病率越高,病情越重,病程3年者,DR患病率達(dá)8%,5年為25%,10年為60%,15年為80%,其中增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(Proliferative Diabetic Retinopathy,PDR)占25%,病程20年以上,40%～60%患者將發(fā)生PDR,病變程度一旦到PDR即意味著嚴(yán)重且難以逆轉(zhuǎn)的視力損害。另外,DR的發(fā)生不但與視功能的損害相關(guān),同時(shí)也可以預(yù)示2型DM患者死亡率。英國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)11年的隨訪(fǎng)研究表明[6],在排除年齡及DM病程等影響后,基線(xiàn)為PDR的患者死亡率顯著增加。我國(guó)李慧、紀(jì)立農(nóng)[7]等的調(diào)查顯示：新診斷的2型DM患者中,DR患病率為5.4%。同時(shí),DR發(fā)病率及病情隨DM病程的發(fā)展而增高和加重[8,9],另有研究資料[10]顯示發(fā)病5年后視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為38%～39%,10年后增至50%～56%,15年后可高達(dá)69%～90%,且DR的發(fā)生率與DM患者的年齡相關(guān),患者發(fā)生DR和出現(xiàn)PDR的機(jī)會(huì)隨著年齡的增大而增多,我國(guó)的糖尿病致盲者比非糖尿病致盲者高25倍。

1 藥物治療

1.1 西醫(yī)藥物治療

糖代謝機(jī)制紊亂是DR發(fā)生的重要原因,糖尿病視網(wǎng)膜病變的根本治療是控制血糖,應(yīng)當(dāng)將血糖控制在正常或接近正常的水平,同時(shí),基礎(chǔ)治療還包括降低血脂,控制血壓。針對(duì)性藥物上,西醫(yī)治療DR明顯有效的藥物較少,大部分藥物處于試驗(yàn)階段,尚需進(jìn)一步研究。主要有以下藥物：①2,5-二羥基苯磺酸鈣：(國(guó)外商品名為導(dǎo)升明Doxium,國(guó)內(nèi)商品名為多貝斯、安多明)是臨床上應(yīng)用較多治療DR的藥物,該藥物主要通過(guò)調(diào)節(jié)微血管的生理功能,使血漿粘稠度降低,血小板聚集減少,用以調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)功能。國(guó)外自70 年代,就將該藥用于DR治療。相關(guān)研究[11]表明二羥基苯磺酸鈣在改善DR患者視力、眼底微血管瘤、眼底出血、眼底滲漏有一定療效,對(duì)患者血糖無(wú)影響。②抗VEGF 藥物：目前抗VEGF 藥物主要包括bevacizumab、ranibizumab和pegaptanib,抗VEGF 藥物玻璃體內(nèi)注射治療糖尿病黃斑水腫有效,短期內(nèi)對(duì)視力和視網(wǎng)膜厚度均有益,并可暫時(shí)降低糖尿病新生血管病變的滲漏,聯(lián)合激光治療比單純激光治療效果好[12],不過(guò)抗VEGF藥物治療但是缺乏大樣本、長(zhǎng)時(shí)間研究,對(duì)其有效性及遠(yuǎn)期安全性還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。③抗血栓藥物：DT-TX30是將血栓素受體拮抗劑和血栓素合成酶抑制劑混合的形成藥物。動(dòng)物試驗(yàn)表明它改善微循環(huán)血流量,糾正DR 患者的視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)。同樣阿斯匹林可抑制抑制血小板凝集,對(duì)微血栓形成有一定預(yù)防作用。④血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)依那普利對(duì)伴或不伴高血壓患者中,都有一定延緩DR進(jìn)展的作用。⑤自由基清除劑：能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞,減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生,保護(hù)視網(wǎng)膜,但對(duì)治療DR作用有限[13]。⑥D(zhuǎn)AG(二酯酰苷油) -PKC(蛋白激酶C)抑制劑：選擇性的PKC-B抑制劑是一種高選擇性的PKCB抑制劑,可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制PKCB1 和PKCB2 異型體,能有效阻斷糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期病理變化,在DR增殖期階段,也可有效阻斷新生血管的形成[14-16],但該藥目前正處于臨床試驗(yàn)階段。⑦其它：如抗組胺藥物、鈣離子通道阻滯劑等對(duì)延緩DR 的發(fā)展有一定作用,這些藥物療效既有優(yōu)點(diǎn)同時(shí)也存在不足,還在進(jìn)一步深入研究[17,18]。同時(shí),部分藥物尚處動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,暫時(shí)未用于臨床治療。

1.2 中醫(yī)藥物治療

DR根據(jù)臨床表現(xiàn)類(lèi)似于中醫(yī)學(xué)的“視瞻昏渺”、“暴盲”等,是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一?，F(xiàn)代中醫(yī)藥治療DR基于辨證論治。有些醫(yī)家根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)不同,通過(guò)自己擬出的方藥進(jìn)行專(zhuān)方專(zhuān)治,本質(zhì)上也是根據(jù)中醫(yī)辨證論治思想進(jìn)行的。倪青[19]將DR 分為肝郁氣滯、脾虛絡(luò)阻、肝腎不足、氣血兩虛、陰虛陽(yáng)亢5型論治,宋會(huì)都[20]總結(jié)出益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎、清肝瀉火、清胃瀉火、祛濕健脾、活血化瘀等辨證論治八法,選用相應(yīng)中藥,都取得不錯(cuò)的臨床治療效果。在專(zhuān)方專(zhuān)藥上,徐寒松等[21]在通脈糖眼明膠囊治療DR臨床研究中,患者的視力、視野、電生理、熒光素眼底血管造影等指標(biāo)均有明顯好轉(zhuǎn)。唐宏偉[22]在用糖網(wǎng)膠囊治療DR患者36例中,治療組的視力和眼底病變改善都優(yōu)于對(duì)照組。楊建華等[23]血府逐瘀膠囊治療DR患者80例并設(shè)對(duì)照組對(duì)比,有效率明顯較對(duì)照組優(yōu)。王印昌等[24]根據(jù)六味地黃湯為基本方隨證加減治療糖尿病視網(wǎng)膜病變,結(jié)果總有效率為93.33%。高彥彬[25]根據(jù)證型通過(guò)增液白虎湯滋陰清熱、犀角地黃湯涼血活血、增液湯合六味地黃湯滋陰補(bǔ)腎其治療效果顯著。王重農(nóng)等[26]分肝腎虧虛型、血瘀型、氣陰兩虛型、痰濕型4型論治,平均治療3月,總治愈率28.1% ,有效率93.7%。劉紅娣[27]納入30例DR患者,分別以知柏地黃湯加減滋陰清火治療陰虛火旺型、參麥六味湯加減益氣養(yǎng)陰治療氣陰兩虛型、芍術(shù)地黃湯加減滋腎健脾治療脾腎兩虛型,治療3～6個(gè)月后60只眼中48眼眼底出血吸收或基本吸收。同時(shí),段俊國(guó)[28],秦裕輝[29]等進(jìn)行了相關(guān)中藥復(fù)方治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的多中心臨床研究,結(jié)果表明,中藥復(fù)方在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變有顯著的療效。

2 激光光凝術(shù)

DR是全世界四大主要致盲的眼病之一,其發(fā)生發(fā)展與DM病程和控制程度等密切相關(guān)。對(duì)于增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變,目前主要是根據(jù)其病變嚴(yán)重程度采取激光光凝及玻璃體切割術(shù)等進(jìn)行治療。

激光光凝治療是目前治療DR的有效措施,可延緩視網(wǎng)膜病變加重,阻止視力進(jìn)一步損害,減少失明的發(fā)生率。美國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(Diabetic Retinopathy Study DRS,DRS)[30],早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,ETDRS )[31]表明局部或全網(wǎng)膜光凝能降低由PDR所造成的嚴(yán)重視力喪失。其原理主要是視網(wǎng)膜色素上皮層吸收的激光光能破壞了相對(duì)缺氧的視網(wǎng)膜外層光感受器,降低其耗氧量,減少因缺氧誘導(dǎo)的新生血管生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生,抑制新生血管形成；光凝可封閉微血管瘤及擴(kuò)張的毛細(xì)血管,使視網(wǎng)膜血管通透性降低及血管內(nèi)氧分壓提高,以減少視網(wǎng)膜滲出及水腫,改善血管自主調(diào)節(jié)能力；廣泛的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜粘連瘢痕所具有的較強(qiáng)抗?fàn)坷υ谝欢ǔ潭壬夏艿钟Ａw視網(wǎng)膜牽引導(dǎo)致的破壞[32]。

全視網(wǎng)膜光凝對(duì)于阻止 PDR的進(jìn)一步發(fā)展有一定作用,可以延緩病人視力下降速度,但光凝治療并不是對(duì)所有的DR患者都有效,如果操作或臨床使用不當(dāng)也會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的后,可能加速DR病情發(fā)展；另外即使正確的光凝治療本身對(duì)視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)也是一種損害,患者經(jīng)過(guò)光凝術(shù)后,視網(wǎng)膜光敏感度會(huì)一定程度的降低,視力可能有所下降,且視網(wǎng)膜周邊部視野暗點(diǎn)增多[33]。

3 玻璃體切割術(shù)

玻璃體切割術(shù)是治療增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變較為有效的方法。當(dāng)PDR患者玻璃體內(nèi)存在大量有機(jī)化物或出現(xiàn)玻璃體出血、視網(wǎng)膜玻璃體增生條帶、視網(wǎng)膜脫離時(shí),常會(huì)導(dǎo)致患者失明或嚴(yán)重的視力喪失。因此,在嚴(yán)格控制患者血糖的基礎(chǔ)上,對(duì)于嚴(yán)重的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(如出現(xiàn)玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等)可酌情采用玻璃體切割術(shù)或行玻璃體切除術(shù)。玻璃體手術(shù)能夠有效解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉,清除玻璃體積血,使脫離的視網(wǎng)膜復(fù)位,甚至去除內(nèi)界膜,從而維持和提高DR 患者視力,在玻璃體手術(shù)中剝離黃斑前膜能夠減輕黃斑水腫,減小黃斑區(qū)域視網(wǎng)膜的厚度[34],以解除對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉,封閉視網(wǎng)膜裂孔,眼內(nèi)用氣體或液體充填,以保留或提高視力,但術(shù)后導(dǎo)致白內(nèi)障、角膜水腫、玻璃體出血、青光眼等并發(fā)癥。

4 其他治療

基因治療主要依靠引入各種血管生長(zhǎng)抑制因子的基因到靶細(xì)胞表達(dá)出有活性的蛋白因子,眾多的血管抑制因子組成了一個(gè)龐大的系統(tǒng),各個(gè)因子通過(guò)特定的途徑阻斷或抑制新生血管發(fā)生的過(guò)程從而發(fā)揮治療或預(yù)防作用,但其在治療過(guò)程中對(duì)患者全身應(yīng)用的安全性有待進(jìn)一步研究,距離臨床應(yīng)用還有較大的差距。

5 小結(jié)

隨著現(xiàn)代研究的深入,對(duì)DR的發(fā)生及調(diào)控機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。目前早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)給予治療是防治糖尿病患者視力喪失的基本方法。口服降糖藥及胰島素的合理使用,能夠在一定程度上有效控制糖尿病患者的血糖水平,但仍不能很好的阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的研究表明：嚴(yán)格的胰島素治療能減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,并使之延緩發(fā)展,但不能完全阻止視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。同時(shí)DR患者機(jī)體存在“高血糖記憶”,即血糖恢復(fù)正常水平后,仍然存在高血糖導(dǎo)致的微血管改變的持續(xù)進(jìn)展?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DR的治療主要是在嚴(yán)格控制血糖的基礎(chǔ)上,給予改善微循環(huán)藥物及眼底激光光凝、玻璃體切割手術(shù)或玻璃體腔注射TA等方法,這些措施的聯(lián)合運(yùn)用在一定程度上緩解病情進(jìn)展及臨床癥狀,但在取得療效的同時(shí)也帶來(lái)諸多副作用,遠(yuǎn)期療效不肯定等缺點(diǎn),不少患者DR不斷加重而致最終失明。中醫(yī)藥從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用,在改善DR臨床癥狀,早期阻止或逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)中具有突出優(yōu)勢(shì),同時(shí)對(duì)血糖、脂質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)、血液動(dòng)力學(xué)、自由基活性等多環(huán)節(jié)也有一定作用。中醫(yī)藥在整體調(diào)節(jié)思想的指導(dǎo)下,通過(guò)辨證論治的的優(yōu)勢(shì),不僅能改善DR的癥狀,同時(shí)又能調(diào)節(jié)血脂、血壓、微循環(huán)、血液流變學(xué)、胰島素抵抗、及保護(hù)心腎腦等全身情況,因此中醫(yī)藥在防治DR上具有極大的優(yōu)勢(shì)。

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