復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

放射治療在非小細(xì)胞肺癌治療中的地位

馮雯 傅小龍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

放療；非小細(xì)胞肺癌；化療；預(yù)后

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌病例的84%［1］，待臨床確診時有34%為Ⅰ和Ⅱ期，28%為Ⅲ期，38%為Ⅳ期［2］。在各臨床分期NSCLC患者治療中，放療是重要的局部治療手段。文獻(xiàn)資料顯示，約60%～70%的患者在治療的不同時期需要接受放療［3］。如何規(guī)范化實施放療進(jìn)一步提高NSCLC患者療效是目前臨床研究的重要內(nèi)容。按照臨床分期，NSCLC治療中放療的作用主要是：①Ⅰ期NSCLC的體部立體消融放射治療(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)：在早期，NSCLC可以作為不能手術(shù)或拒絕手術(shù)患者標(biāo)準(zhǔn)治療，可以作為臨界手術(shù)者楔形切除外的另一選擇，在可手術(shù)患者的價值尚待臨床Ⅲ期試驗進(jìn)一步明確。②Ⅲ期NSCLC主要分為可切除和不可切除兩大類，對于可切除的N2期患者，目前的治療策略有兩種，一是手術(shù)參與的N2綜合治療，新證據(jù)提示術(shù)前新輔助宜采用化療聯(lián)合放療的同步治療方式，且較多的證據(jù)均支持術(shù)后病理確診為N2期患者需要接受術(shù)后輔助放療，當(dāng)然此手術(shù)不以全肺切除為代價。另一選擇是同步放化療。對于不可切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療是核心治療手段，誘導(dǎo)化療和鞏固化療的作用沒有得到證實，然而新技術(shù)條件下的時間劑量分割值得研究；腦部預(yù)防性照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)對于局部晚期NSCLC患者僅降低了腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險，對生存無顯著影響。③在過去，對于Ⅳ期患者，放療主要是姑息性的治療手段，最近，根治性放療在局限性轉(zhuǎn)移患者中的價值逐步明確；隨著分子靶向藥物治療的開展應(yīng)用，在對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突變晚期患者進(jìn)行放療有提高臨床療效的可能；全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)在1～3個腦轉(zhuǎn)移灶局部治療后的作用以及在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用均無明確價值。本文就各期NSCLC治療中放療地位介紹如下。

1 SABR治療早期NSCLC

對于因內(nèi)科疾病而無法接受手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期患者，SABR可以作為其標(biāo)準(zhǔn)治療。2010年Timmerman等［4］報道了RTOG-0236的3年研究結(jié)果，該研究納入了2004年5月—2006年10月共59例Ⅰ期(T1-2N0M0)因合并其他疾病不能進(jìn)行手術(shù)的NSCLC患者。中位年齡為72歲。3年原發(fā)腫瘤控制率為97.6%，3年總生存率(overall survival，OS)為55.8%。而既往納入相似患者的研究報道顯示，常規(guī)分割放療后患者的2年及3年OS在10%～30%。因此，該研究結(jié)果提示SABR可以提高早期不能手術(shù)NSCLC患者的局部控制率和生存率。另一項研究［5］系統(tǒng)綜述了SABR針對早期NSCLC患者治療后經(jīng)過長期隨訪得到的療效和安全性總結(jié)，共納入2002—2009年35項SABR治療早期NSCLC的臨床研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，1～5年的局部控制率均＞80%，5年OS平均為45%。近年臨床資料顯示，SABR對患者的內(nèi)科條件要求低，適合應(yīng)用此方法的患者增多［6-11］。對于高齡患者同樣是有效的［6-8］，對于一般情況差的患者也可以安全使用［9］，心肺功能較差或者伴有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病的早期NSCLC并非SABR治療的禁忌證［8-10］，即使在肺功能不全需要吸氧情況下實施SABR治療也是安全的［11］。但是對于有嚴(yán)重內(nèi)科夾雜病患者，SABR治療能提高腫瘤控制率但不一定能提高生存率［12］。

SABR可以作為臨界手術(shù)患者楔形切除外的另一選擇。來自美國的一項研究［13］比較了SABR和楔形切除術(shù)治療Ⅰ期NSCLC的療效，該研究分析了2003—2008年124例T1-2N0M0不能接受肺葉切除術(shù)患者，兩組分為接受楔形切除術(shù)組(69例)和接受SABR治療組(58例)，SABR總劑量在48～60 Gy，共4～5次。中位隨訪期為2.5年，兩組療效相似。SABR的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險低于楔形切除術(shù)(4% vs 20%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；楔形切除手術(shù)組患者的2年OS為87%，高于SABR組的72%(P=0.01)。但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和疾病特異生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。該研究提示了無論SABR還是楔形切除都是不能接受肺葉切除患者的有效治療手段。

SABR治療可手術(shù)患者的價值尚待臨床Ⅲ期試驗進(jìn)一步明確。一項來自日本的多中心研究［14］分析了87例可以手術(shù)治療但是拒絕手術(shù)的Ⅰ期患者接受SABR治療后的療效，中位隨訪時間為55個月。T1期的局部控制率為92%，T2期為73%，ⅠA、ⅠB期的5年生存率分別為72%、62%。大于Ⅱ級的放射性肺部損傷僅1例。提示對于那些適于手術(shù)治療的患者采用SABR治療是安全和有效的。另一項來自荷蘭阿姆斯特丹VUmc癌癥中心的研究［15］，回顧性分析了2003—2010年177例有手術(shù)可能但是接受SABR治療的患者，中位隨訪時間為31.5個月，3年局部控制率達(dá)93%，中位生存期為61.5個月，3、5年生存率分別為84.7%、51.3%。這與之前報告的接受非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的患者的預(yù)后情況相當(dāng)。在該研究中，42%的患者表示，接受SABR治療后未出現(xiàn)早期不良反應(yīng)。早期不良反應(yīng)有疲乏(25%)、咳嗽(14%)、局部胸壁疼痛(11%)和呼吸困難(10%)。有2%患者出現(xiàn)Ⅲ級以上放射性肺炎需要進(jìn)行藥物治療，3%患者出現(xiàn)了肋骨骨折。這些數(shù)據(jù)均支持進(jìn)一步開展手術(shù)與SABR對于可手術(shù)切除早期NSCLC患者的隨機(jī)對照研究。

2 Ⅲ期NSCLC的放療價值

2.1 放療在手術(shù)參與的N2綜合治療中的價值

2.1.1 術(shù)后放療的價值得到證實

近年來一些回顧性臨床資料支持ⅢA(N2)期NSCLC患者手術(shù)完全切除后需要接受術(shù)后輔助放療。根據(jù)美國SEER數(shù)據(jù)庫所提供的觀察性研究數(shù)據(jù)，對于術(shù)后病理診斷為N2期患者，術(shù)后放療能使患者5年總生存率提高7%，與術(shù)后未放療患者的生存率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)［16］。ANITA臨床研究的回顧性分析也提示了按照術(shù)后淋巴結(jié)狀態(tài)分層分析，在術(shù)后病理診斷為N2期的患者，無論是觀察組還是術(shù)后化療的實驗組，術(shù)后放療均提高了N2期患者總生存率，降低了局部復(fù)發(fā)率［17］。2010年意大利的一項研究回顧性研究［18］分析了175例Ⅲ(N2)期完全切除術(shù)后患者，提示術(shù)后輔助放療可以明顯降低局部復(fù)發(fā)率。在國內(nèi)的研究中，回顧性分析的結(jié)果也提示了術(shù)后放療在ⅢA(N2)期完全切除術(shù)后患者中的價值，術(shù)后放療組與術(shù)后無放療組相比，患者的5年生存率和局部控制率明顯提高［19-20］。2012年歐洲一項回顧性研究［21］分析了三維放射治療在66例術(shù)后病理為N2期NSCLC患者中的安全性和有效性，結(jié)果支持使用現(xiàn)代技術(shù)的術(shù)后放療在術(shù)后N2患者中的應(yīng)用，尤其在具有高危復(fù)發(fā)因素的多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中的價值。

2.1.2 新證據(jù)支持術(shù)前新輔助治療宜采用化療聯(lián)合放療的同步治療

日本西部胸部腫瘤協(xié)作組(WJTOC)的一項Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床研究［22］提示了術(shù)前新輔助化療聯(lián)合放療的同步治療模式的應(yīng)用是可以提高降期率和療效。該研究共納入了60例2000年12月—2005年8月術(shù)前病理分期為pN2的ⅢA期NSCLC患者，且臨床CT提示縱隔淋巴結(jié)短徑≥1 cm，多學(xué)科討論提示具有可切除性的患者，患者隨機(jī)分入術(shù)前新輔助化療和新輔助放化療兩組。術(shù)前新輔助化療方案采用2個周期的多西他賽聯(lián)合卡鉑方案，術(shù)前新輔助放化療組同時于化療的第1天即開始同步的胸部放療，放療劑量是每4周40 Gy，共20次。對于新輔助治療后評估疾病無進(jìn)展和患者一般情況允許的情況下，按照規(guī)定在新輔助治療后3～4周后進(jìn)行根治性手術(shù)切除。術(shù)后兩組患者均未結(jié)束鞏固化療。結(jié)果提示兩組均沒有發(fā)生治療相關(guān)性死亡，不良反應(yīng)可以耐受。兩組主要治療不良反應(yīng)均為Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)前新輔助同步放化療組比術(shù)前新輔助化療組明顯提高了降期率(40% vs 21%)。在治療后縱隔淋巴結(jié)分期有降期的患者相比未降期患者，中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和中位生存期方面明顯延長(PFS為55.0個月 vs 9.4個月，OS為63.3個月 vs 29.5個月)。因此，WJTOC9033研究提示了誘導(dǎo)治療中加入放療能提高腫瘤局部控制率，且不增加治療相關(guān)不良反應(yīng)。通常情況下誘導(dǎo)治療后腫瘤降期有利于提高OS。

2.2 放化療同步治療是多數(shù)Ⅲ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療

CALGB39801研究［23］是比較同步放化療和誘導(dǎo)化療后同步放化療的Ⅲ期臨床研究，該研究沒有證明誘導(dǎo)化療對于局部晚期患者有生存獲益。2008年發(fā)表的HOG的Ⅲ期臨床研究同樣也沒有能夠證實鞏固化療在Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同步放化療治療后的應(yīng)用價值［24］。2012年ASCO上一項文獻(xiàn)的匯總分析了局部晚期NSCLC同步放化療后鞏固化療能否帶來獲益的報道［25］，該研究通過Pubmed系統(tǒng)檢索1995年1月1日—2011年10月31日發(fā)表的評價同步放化療治療局部晚期NSCLC生存的Ⅱ/Ⅲ期試驗，共檢索到41項研究，其中Ⅲ期研究7項、Ⅱ期研究34項，其中45組中有鞏固化療25組(n=1 707)；無鞏固化療20組(n=1 740)，兩組臨床分期、體力狀態(tài)、組織學(xué)類型、性別、中位年齡均具有可比性。本項基于文獻(xiàn)的匯總分析證明鞏固化療未能改善局部晚期NSCLC的總生存，因此在目前的臨床實踐中除了臨床研究外，不應(yīng)推薦同步放化療后的鞏固化療。出乎意料的是，整個治療過程中兩組的不良反應(yīng)可比，可能的解釋是實際鞏固化療的周期數(shù)低于預(yù)計。結(jié)果也提示根據(jù)基因改變將分子靶向治療結(jié)合到該治療模式中可能是未來臨床研究的方向。另外，關(guān)于同步放化療的化療藥物選擇，ECOG3598一項Ⅲ期臨床研究提示聯(lián)合使用沙利度胺并未提高局部晚期NSCLC的放化療同步治療的療效［26］。

關(guān)于放化療同步治療中放療劑量選擇，在2011年ASTRO會議上報道的RTOG 0617研究［27］比較了同步放化療低劑量組(60 Gy)和高劑量組(74 Gy)以及西妥昔單抗(C225)增敏同步放化療的低劑量(60 Gy)和高劑量組(74 Gy)的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量組生存療效并未優(yōu)于低劑量組，74 Gy的高劑量組因為未顯示生存上獲益而關(guān)閉了，研究仍然保留著60 Gy劑量組觀察C225療效。兩組治療不良反應(yīng)相似。然而，新技術(shù)條件下時間劑量分割值得研究。最近一項關(guān)于比較改變時間劑量分割模式的放射治療與傳統(tǒng)放療對于非晚期肺癌患者的單病例薈萃分析結(jié)果提示了其可能的研究價值［28］，該分析納入了10項對比不同時間劑量分割模式與傳統(tǒng)模式放療對于非晚期患者療效比較的臨床試驗，結(jié)果顯示改變時間劑量分割模式的放射治療可以明顯提高非小細(xì)胞肺癌患者的總體生存，在不良反應(yīng)方面主要是觀察到在急性食管損傷的發(fā)生率的增加，不良反應(yīng)基本耐受。因此，同步放化療中如果改變時間劑量分割特別是縮短總療程時間高強(qiáng)度的放療模式對于局部晚期NSCLC有提高臨床療效的表現(xiàn)。

2.3 PCI在局部晚期NSCLC治療中價值

腦轉(zhuǎn)移是局部晚期NSCLC常見的治療失敗表型，也嚴(yán)重影響著患者的生存期和生活質(zhì)量。過去幾項關(guān)于局部晚期NSCLC的PCI的研究結(jié)果提示PCI能夠明顯降低患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，沒有顯示有生存方面的獲益［29-31］。2011年發(fā)表的一項臨床Ⅲ期研究也證實了該結(jié)果。RTOG 0214研究［32］是探討局部晚期NSCLC的PCI價值的臨床Ⅲ期研究，入組ⅢA或ⅢB根治性治療取得完全或部分緩解或者穩(wěn)定者，隨機(jī)分層進(jìn)入PCI組和觀察組，PCI的開始時間是根治性治療后16周內(nèi)，分層因素包括臨床分期(ⅢA/ⅢB)，病理類型(鱗癌/非鱗癌)，治療方式(手術(shù)/非手術(shù))。計劃入組1058例，實際入組356例，因為入組慢而提前終止。356例患者中340例可以進(jìn)行療效評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI能降低局部晚期NSCLC的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但不能提高生存療效。因此，對于局部晚期NSCLC患者PCI能夠明顯降低患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但是由于缺少生存方面的獲益和可能潛在的毒性，臨床上并不推薦在局部晚期患者綜合治療中常規(guī)使用腦預(yù)防性照射。

3 放療在Ⅳ期NSCLC中的治療

3.1 放療在局限性轉(zhuǎn)移NSCLC價值逐步明確

對于晚期NSCLC以往的主要治療方法主要包括化療、姑息性放療或者靶向治療等，中位生存期約為8個月。然而Ⅳ期NSCLC患者是一個異質(zhì)性非常明顯的疾病群體，隨著PET/CT等影像技術(shù)的發(fā)展，很多局限性轉(zhuǎn)移患者被發(fā)現(xiàn)，局限性轉(zhuǎn)移患者主要是指轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目≤5個［33-34］。一項回顧性研究［35］表明轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少，腫瘤體積小是Ⅳ期NSCLC預(yù)后好的臨床指標(biāo)。近期幾項回顧性研究［36-37］提示局限性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者經(jīng)過針對原發(fā)灶以及轉(zhuǎn)移灶病灶行局部根治性目的的放療后得到了明顯的生存獲益。2012年來自M.D. Anderson腫瘤中心的資料提示了在局限性轉(zhuǎn)移部分亞群的患者中采用針對原發(fā)病灶的根治性放療也可以得到生存獲益［38］。該研究回顧性分析MDACC中心里2000年1月—2011年6月連續(xù)的78例轉(zhuǎn)移NSCLC患者(轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5個)，原發(fā)灶接受劑量≥45 Gy的放療，44例患者轉(zhuǎn)移灶接受了放療。多因素結(jié)果顯示原發(fā)灶接受63 Gy及以上劑量，患者一般情況(KPS評分)以及腫瘤的體積是提示局限性轉(zhuǎn)移NSCLC患者預(yù)后較好的獨(dú)立影響因素。另外一項關(guān)于局限性轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的中位數(shù)是2個)患者接受高劑量大分割放療的結(jié)果分析提示，部分患者可以從圖像引導(dǎo)下的高劑量大分割治療中獲益［39］。可見，在局限性轉(zhuǎn)移NSCLC患者中局部放療價值逐步明確，而且放療需要以根治性劑量參與可能更有臨床價值。

3.2 放療在EGFR基因敏感突變晚期患者中價值尚待研究證實

一項放療早期參與是否能提高對TKI治療有效的ⅢB或Ⅳ期患者生存療效的研究，共25例(23例為Ⅳ期)對TKI治療有效的NSCLC患者入組，在TKI應(yīng)用期間給予可見腫瘤灶的放療，針對每個腫瘤灶劑量40～50 Gy，共16～20次，應(yīng)用設(shè)備為斷層螺旋(Tomo)治療。結(jié)果提示對TKI治療有效人群早期應(yīng)用放療來控制可見腫瘤病灶是有價值的。治療不良反應(yīng)可以接受，但需要注意放療所導(dǎo)致的肺放射性損傷風(fēng)險［40］。一項觀察TKI與放療聯(lián)合應(yīng)用治療晚期為主的NSCLC療效和不良反應(yīng)的研究中，對于化療無效或進(jìn)展或是拒絕化療患者26例，接受TKI藥物治療，同步放療根據(jù)腫瘤大小和位置以及正常肺受量給以不同劑量的照射，結(jié)果提示TKI與放療聯(lián)合應(yīng)用是安全且有效的［41］。因此，在應(yīng)用TKI晚期患者中，局部放療有提高生存療效的作用但確切臨床價值尚待前瞻性研究進(jìn)一步證實。

3.3 WBRT在1～3個腦轉(zhuǎn)移病灶中的價值降低

對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移而言，WBRT是首選的局部治療手段，但是對于單發(fā)的或者少發(fā)(1～3個轉(zhuǎn)移灶)的腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT參與其他局部治療(手術(shù)或立體定向照射)是否有價值仍不明確。根據(jù)目前得到的臨床結(jié)果來看，WBRT參與其他局部治療價值在手術(shù)切除或立體定向放療中表現(xiàn)類似，即WBRT基礎(chǔ)上加立體定向放療或手術(shù)有價值［42-44］，而術(shù)后或者立體定向放射后再輔助應(yīng)用WBRT多數(shù)表現(xiàn)為局部控制率提高但不一定帶來生存獲益［45-46］。近期發(fā)表的一項臨床Ⅲ期研究［47］再次說明了WBRT的價值。該研究前瞻隨機(jī)性比較了手術(shù)或立體定向照射后輔助WBRT治療的價值。入組患者一般情況評分0～2分，全身疾病狀況穩(wěn)定，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶1～3個(單個病灶最大徑≤35 mm，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶最大直徑≤25 mm)；359例入組患者隨機(jī)分入單純手術(shù)切除或SRS組與手術(shù)切除或SRS后輔助WBRT兩組，WBRT劑量為30 Gy，共10次，SRS劑量為轉(zhuǎn)移灶計劃治療腫瘤體積(PTV為可見轉(zhuǎn)移灶外放2 mm)20 Gy。結(jié)果顯示2組中位生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，WBRT降低了顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率以及顱內(nèi)腫瘤病灶進(jìn)展的致死率，但未提高患者總生存時間。因此，若腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目在1～3個，手術(shù)切除和立體定向放療所起作用是主要的；手術(shù)切除和立體定向放療后是否需要輔助性應(yīng)用WBRT則視患者其他條件個體化確定。

3.4 WBRT在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中無明確價值

最近發(fā)表的2項研究提示了全腦放療在軟腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的應(yīng)用價值［48-49］。一項研究收集了2002年1月—2009年12月125例腦膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)入研究分析，患者的總體中位生存是3個月(2～4個月)［48］。接受全腦放療組在生存上沒有明顯提高。9例EGFR突變患者在TKI治療后中位生存期達(dá)14個月(1～28個月)，因此該研究結(jié)果提示腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后非常差，WBRT治療對于腦膜轉(zhuǎn)移患者無明確價值，EGFR突變者可以從TKI治療中獲益。另一項關(guān)于軟腦膜轉(zhuǎn)移患者EGFR基因突變狀況與療效關(guān)系的研究［49］，觀察了2001—2010年連續(xù)性軟腦膜轉(zhuǎn)移病例91例，多數(shù)為腺癌和一般情況較差者，中位生存期是3.6個月，有51例接受了TKI治療，其中30例檢測了EGFR基因突變情況，結(jié)果提示EGFR基因19號外顯子缺失突變患者、21號外顯子L858R點突變以及野生型3組的中位生存時間和中位進(jìn)展時間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(中位生存時間分別是11.0、7.1和1.4個月，中位進(jìn)展時間分別是7.8、2.0和0.9個月，P＜0.05)。因此，不同基因突變狀況對TKI藥物有效性不一。而TKI治療對存在EGFR敏感突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者具有重要意義。

4 總結(jié)

放療是NSCLC重要局部治療手段，其治療地位表現(xiàn)在：①SABR是不能耐受或拒絕手術(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，是臨界手術(shù)者楔形切除外另一選擇?，F(xiàn)有臨床證據(jù)支持開展SABR在早期可手術(shù)患者價值的臨床Ⅲ期試驗。②N2患者中，術(shù)后輔助放療能提高生存療效應(yīng)列入常規(guī)臨床實踐；術(shù)前新輔助宜放化療同步治療。③對于多數(shù)Ⅲ期NSCLC患者，放化療同步治療是核心治療。建議可開展新技術(shù)條件下時間劑量分割的研究。④放療在局限性轉(zhuǎn)移或?qū)KI治療有效的晚期患者中價值非常值得進(jìn)一步研究。⑤然而，WBRT在腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目在1～3個和軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中價值下降，手術(shù)切除和立體定向放療是腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在1～3個中所起作用是主要的。存在EGFR敏感突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者，TKI是其主要治療方法。

［1］ DETTERBECK F C, BOFFA D J, TANOUE L T, et al. The new lung cancer staging system［J］. Chest, 2009, 136(1)：260-271.

［2］ MORGENSZTERN D, NG S H, GAO F, et al. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer： a national cancer database survey［J］. J Thorac Oncol, 2010, 5(1)： 29-33.

［3］ TYLDESLEY S, BOYD C, SCHULZE K, et al. Estimating the need for radiotherapy for lung cancer： An evidence-based, epidemiologic approach［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 49(4)： 973-985.

［4］ TIMMERMAN R, PAULUS R, GALVIN J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer［J］. JAMA, 2010, 303(11)： 1070-1076.

［5］ CHI A, LIAO Z X, NGUYEN N P, et al. Systemic review of the patterns of failure following stereotactic body radiation therapy in early-stage non-small cell lung cancer： clinical implications［J］. Radiother Oncol, 2010, 94： 1-11.

［6］ HAASBEEK C J, LAGERWAARD F J, ANTONISSE M E, et al. Stage I non-small cell lung cancer in patients aged ≥75 years： outcomes after stereotactic radiotherapy［J］. Cancer, 2010, 116(2)： 406-414.

［7］ PALMA D, VISSER O, LAGERWAARD F J, et al. Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage Ⅰ non-small cell lung cancer： a population-based time-trend analysis［J］. J Clin Oncol, 2010, 28： 5153-5159.

［8］ LOUIE A V, RODRIGUES G, HANNOUF M, et al. Withholding stereotactic radiotherapy in elderly patients with stage I non-small cell lung cancer and co-existing COPD is not justified： outcomes of a Markov model analysis［J］. Radiother Oncol, 2011, 99(2)： 161-165.

［9］ BAUMANN P, NYMAN J, HOYER M, et al. Stereotactic body radiotherapy for medically inoperable patients with stage I non-small cell lung cancer- a first report of toxicity related to COPD/CVD in a non-randomized prospective phase Ⅱ study［J］. Radiother Oncol, 2008, 88(3)： 359-367.

［10］ GUCKENBERGER M, KESTIN L L, HOPE A J, et al. Is there a lower limit of pretreatment pulmonary function for safe and effective SBRT for early-stage NSCLC?［J］. J Thorac Oncol, 2012, 7(3)：542-551.

［11］ YOSHITAKE T, NAKAMURA K, SHIOYAMA Y, et al. Stereotactic body radiation therapy for stage I non-small cell lung cancer patients with chronic respiratory insufficiency requiring domiciliary oxygen therapy［J］. Anticancer Res, 2012, 32(9)： 4041-4044.

［12］ KOPEK N, PALUDAN M, PETERSEN J, et al. Co-morbidity index predicts for mortality after stereotactic body radiotherapyfor medically inoperable early-stage non-small cell lung cancer［J］. Radiother Oncol, 2009, 93(3)： 402-407.

［13］ GRILLS I S, MANGONA V S, WELSH R, et al. Outcomes after stereotactic lung radiotherapy or wedge resection for stage Ⅰ non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(6)： 928-935.

［14］ ONISHI H, SHIRATO H, NAGATA Y, et al. Stereotactic body radiotherapy(SBRT) for operable stage Ⅰ non-small-cell lung cancer： can SBRT be comparable to surgery?［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81(5)： 1352-1358.

［15］ LAGERWAARD F J, VERSTEGEN N E, HAASBEEK C J, et al. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy in patients with potentially operable stage i non-small-cell lung cancer［J］. Int J RadiatOncolBiolPhys, 2012, 83(1)： 348-353.

［16］ LALLY B E, ZELTERMAN D, COLASANTO J M, et al. Postoperative radiotherapy for stage Ⅱ or Ⅲ non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(19)： 2998-3006.

［17］ DOUILLARD J Y, ROSELL R, DE LENA M, et al. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage Ⅰ, Ⅱ, or Ⅲa non-smallcell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy： the adjuvant Navelbine International Trialist Association(ANITA) Randomized Trial［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72(3)： 695-701.

［18］ SCOTTI V, MEATTINI I, SAIEVA C, et al. Post-operative radiotherapy in N2 non-small cell lung cancer： a retrospective analysis of 175 patients［J］. Radiotherapy and Oncology, 2010, 96(1)： 84-88.

［19］ ZOU B W, XU Y, LI T, et al. A multicenter retrospective analysis of survival outcome following postoperative chemoradiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with N2 nodal disease［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 77(2)： 321-328.

［20］ DAI H H, HUI Z G, JI W, et al. Postoperative radiotherapy for resected pathological stage ⅢA-N2 non-small cell lung cancer： a retrospective study of 221 cases from a single institution［J］. Oncologist, 2011, 16(5)： 641-650.

［21］ MANTOVANI C, LEVRA N G, FILIPPI A R, et al. Postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathologic N2 non-small-cell lung cancer： a retrospective analysis［J］. Clin Lung Cancer, 2012. ［Epub ahead of print］.

［22］ KATAKAMI N, TADA H, MITSUDOMI T, et al. A phase 3 study of induction treatment with concurrent chemoradiotherapy versus chemotherapy before surgery in patients with pathologically confirmed N2 stage ⅢA nonsmall cell lung cancer(WJTOG9903)［J］. Cancer, 2012, 118：6126-6135.

［23］ VOKES E E, HERNDON II J E, KELLY M J, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionallyadvanced unresectable stage Ⅲ Non-small cell lung cancer： Cancer and Leukemia Group B［J］. J Clin Oncol, 2007, 25(13)： 1698-1704.

［24］ HANNA N, NEUBAUER M, YIANNOUTSOS C, et al. PhaseⅢ study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage Ⅲ non-small-cell lung cancer：the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology［J］. J ClinOncol, 2008, 26(35)： 5755-5760.

［25］ YAMAMOTO S, TSUJINO K, ANDOIS M, et al. Is consolidation chemotherapy after concurrent chemoradiotherapy beneficial for locally advanced non-small cell lung cancer? A pooled analysis of the literature［J］. J Clin Oncol, 2012, 30(suppl; abstr 7000).

［26］ HOANG T, DAHLBERG S E, SCHILLER J H, et al. Randomized phase Ⅲ study of thoracic radiation in combination with paclitaxel and carboplatin with or without thalidomide in patients with stage Ⅲ non-small cell lung cancer： the ECOG 3598 study［J］. J Clin Oncol, 2012, 30(6)： 616-622.

［27］ BRADLEY J. High-dose radiation therapy does not improve overall survival for patients with locally advanced, non-small cell lung cancer［M］. ASTRO meeting 2011.

［28］ MAUGUEN A, LE PéCHOUX C, SAUNDERS M I, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer：an individual patient data meta-analysis［J］. J Clin Oncol, 2012, 30(22)： 2788-2797.

［29］ COX J D, STANLEY K, PETROVICH Z, et al. Cranial irradiation in cancer of the lung of all cell types［J］. JAMA, 1981, 245： 469-472.

［30］ RUSSELL A H, PAJAK T E, SELIM H M, et al. Prophylactic cranial irradiation for lung cancer patients at high risk for development of cerebral metastasis： results of a prospective randomized trial conducted by the Radiation Therapy Oncology Group［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991, 21：637-643.

［31］ UMSAWASDI T, VALDIVIESO M, CHEN T T, et al. Role of elective brain irradiation during combined chemoradiotherapy for limited disease non-small cell lung cancer［J］. J Neuro Oncol, 1984, 2： 253-259.

［32］ GORE E M, BAE K, WONG S J, et al. Phase Ⅲ comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non-small cell lung cancer： primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG 0214［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(3)： 272-278.

［33］ MILANO M T, KATZ A W, MUHS A G, et al. A prospective pilot study of curative intent stereotactic body radiotherapy inpatients with 5 or fewer oligometastatic lesions［J］. Cancer, 2008,112： 650-658.

［34］ MILANO M T, KATZ A W, SCHELL M C, et al. Descriptive analysis of oligometastatic lesions treated with curative-intent stereotactic body radiotherapy［J］. Int J Radiat Oncol BiolPhys, 2008, 72(5)： 1516-1522.

［35］ CHERUVU P, METCALFE S K, METCALFE J, et al. Comparison of outcomes in patients with stage IIIversus limited stage IV non-small cell lung cancer［J］. Radiat Oncol, 2011,6： 80.

［36］ DE PAS T M, DE BRAUD F, CATALANO G, et al. Oligometastatic non-small cell lung cancer： a multidisciplinary approach in the positron emission tomographic scan era［J］. Ann Thorac Surg, 2007, 83： 231-234.

［37］ NORIHISA Y, NAGATA Y, TAKAYAMA K, et al. Stereotactic body radiotherapy for oligometastatic lung tumors［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72： 398-403.

［38］ LOPEZ GUERRA J L, GOMEZ D, ZHUANG Y, et al. Prognostic impact of radiation therapy to the primarytumor in patients with non-small cell lung cancer and oligometastasis at diagnosis［J］. Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2012, 84(1)： 61-67.

［39］ HASSELLE M D, HARAF D J, RUSTHOVEN K E, et al. Hypofractionated image-guided radiation therapy for patients with limited volume metastatic non-small cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol, 2012, 7(2)：376-381.

［40］ CHANG C C, CHI K H, KAO S J, et al. Upfront gefitinib/ erlotinib treatment followed by concomitant radiotherapy for advanced lung cancer： a mono-institutional experience［J］. Lung Cancer, 2011, 73(2)： 189-194.

［41］ WANG J, XIA T Y, WANG Y J, et al. Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer［J］. Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2011, 81(3), 59-65.

［42］ PATCHELL R A, TIBBS P A, WALSH J W, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain［J］. N Engl J Med, 1990, 332(8)： 494-500.

［43］ VECHT C J, HAAXMA-REICHE H, NOORDIJK E M, et al. Treatment of single brain metastasis： radiotherapy alone or combined with neurosurgery?［J］. Ann Neurol, 1993, 33(6)：583-590.

［44］ PATIL C G, PRICOLA K, GARG S K, et al. Whole brain radiation therapy(WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases［J］. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (6)： CD006121.

［45］ PATCHELL R A, TIBBS P A, REGINE W F, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain： a randomized trial［J］. JAMA, 1998, 280(17)： 1485-1489.

［46］ AOYAMA H, SHIRATO H, TAGO M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases： a randomized controlled trial［J］. JAMA, 2006, 295(21)：2483-2491.

［47］ KOCHER M, SOFFIETTI R, ABACIOGLU U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases：results of the EORTC 22952-26001 study［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(2)： 134-141.

［48］ MORRIS P G, REINER A S, ROSENVALDSZENBERG O, et al. Leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer： survival and the impact of whole brain radiotherapy［J］. J Thorac Oncol, 2012, 7(2)： 382-385.

［49］ UMEMURA S, TSUBOUCHI K, YOSHIOKA H, et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from nonsmall cell lung cancer： Okayama Lung Cancer Study Group［J］. Lung Cancer, 2012, 77(1)： 134-139.

R734.2

：A

：1007-3639(2013)01-0075-06

2013-01-03）

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.01.014