胡倩倩，時(shí)麗麗，譚初兵，張 潔，潘曉菲，徐為人

（1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，天津 300070；2.天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193）

藥物毒性研究是藥物研究的重要組成部分，藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)是許多藥物臨床前研發(fā)、臨床期試驗(yàn)失敗甚至上市后撤市的主要原因，研究顯示多種藥物不良反應(yīng)均與其線粒體毒性有關(guān)。臨床用于抗病毒的核苷類似物是導(dǎo)致線粒體毒性的常見(jiàn)藥物之一。核苷類似物是目前臨床上治療艾滋病、皰疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首選藥物，因其抗病毒療效確切，患者依從性好，適用人群廣而得到廣泛應(yīng)用。目前已應(yīng)用于臨床的核苷類似物主要有拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir）、替比夫定（telbivudine）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxl）等［1］。然而目前尚無(wú)有效辦法將感染者體內(nèi)的病毒尤其是HIV病毒完全清除，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期接受核苷類似物的治療，因此，核苷類似物誘發(fā)的線粒體毒性越來(lái)越受到關(guān)注。

線粒體毒性主要是由于線粒體膜受到破壞、呼吸鏈被抑制、酶活性降低、線粒體DNA（mitochondrial DNA，mt DNA）的損失等引起能量代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙及細(xì)胞損傷［2］。大量研究表明，核苷類似物可引起肌病、中毒性腎損傷、周圍神經(jīng)病、肝脂肪變性和乳酸血癥等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致外周皮下脂肪萎縮、乳酸中毒和胰腺炎等，而這些不良反應(yīng)的發(fā)生均涉及到線粒體功能的變化［3－4］。因此，闡明核苷類似物線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制，將有利于線粒體毒性預(yù)防、檢測(cè)及治療體系的完善。

1 核苷類似物線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制

1.1 DNA聚合酶γ假說(shuō)

核苷類似物在人體內(nèi)被磷酸化成為三磷酸核苷類似物與體內(nèi)單核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺氩《綝NA鏈，抑制病毒的DNA聚合酶和RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。人類真核細(xì)胞包括5種DNA聚合酶，分別為α，β，γ，δ和ε。DNA聚合酶γ是已知DNA聚合酶中唯一位于線粒體內(nèi)，參與mt DNA復(fù)制與修復(fù)的酶［5］。DNA聚合酶γ假說(shuō)認(rèn)為核苷類似物在抑制病毒DNA聚合酶的同時(shí)，也能抑制mt DNA聚合酶γ的活性，影響mt DNA復(fù)制，進(jìn)而損害mt DNA的合成，引起神經(jīng)元、脂肪細(xì)胞、肌肉和肝腎等細(xì)胞內(nèi)mt DNA水平降低，進(jìn)而造成線粒體氧化磷酸化耦聯(lián)障礙及細(xì)胞損傷等［6－8］。這可能是核苷類似物引起諸多不良反應(yīng)的共同致病基礎(chǔ)。

核苷類似物通過(guò)DNA聚合酶γ對(duì)mt DNA造成損傷的主要機(jī)制可細(xì)分為以下4類：① 核苷類似物屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在mt DNA復(fù)制的過(guò)程中通過(guò)DNA聚合酶γ的作用，能與正常的單核苷三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺雖t DNA延長(zhǎng)鏈中，抑制聚合酶活性而引起線粒體毒性；② 核苷類似物是鏈終止劑，一旦摻入mt DNA復(fù)制過(guò)程中就會(huì)導(dǎo)致mt DNA復(fù)制的突然終止而造成mt DNA水平減少，影響線粒體蛋白合成，造成線粒體功能障礙；③ 某些核苷類似物的單磷酸化形式的中間產(chǎn)物由于不能有效地轉(zhuǎn)化為二磷酸和三磷酸的形式而在細(xì)胞中逐漸累積，高濃度的單磷酸化核苷類似物會(huì)抑制DNA聚合酶γ的校對(duì)功能，降低mt DNA復(fù)制的高保真度，促升mt DNA的突變率，誘發(fā)線粒體毒性的發(fā)生；④ 核苷類似物長(zhǎng)期作用于mt DNA會(huì)導(dǎo)致線粒體堿基的無(wú)效切除，在末端摻入核苷類似物的mt DNA由于缺少3′－OH端而不能被DNA聚合酶γ的核酸外切酶切去，這些藥物將永久整合入mt DNA中，進(jìn)而終止鏈的復(fù)制，影響線粒體功能［9］。

1.2 線粒體DNA突變假說(shuō)

mt DNA由于缺乏組蛋白保護(hù)又處于線粒體的活性氧（reactive oxygen species，ROS）環(huán)境中，其堿基突變率較核DNA顯著增高；同時(shí)mt DNA損傷修復(fù)能力又明顯較核DNA弱，因此mt DNA本身耐受損傷能力較弱，易產(chǎn)生突變；另外，mt DNA在整個(gè)細(xì)胞周期中處于不停歇的合成狀態(tài)，易受外界因素的干擾，穩(wěn)定性較差［10］。mt DNA突變假說(shuō)認(rèn)為核苷類似物抑制DNA聚合酶γ的核酸外切酶功能可能是導(dǎo)致mt DNA突變?cè)黾拥囊蛩?，而且核苷類似物的持續(xù)暴露使得突變繼續(xù)發(fā)展［11－12］。mt DNA突變?cè)黾訉⒂绊?mt DNA編碼的參與氧化磷酸化酶系關(guān)鍵蛋白質(zhì)的合成，減少ATP生成量，并促進(jìn)ROS生成。ROS的生成進(jìn)一步加重mt DNA損傷，同時(shí)損害相關(guān)蛋白及脂質(zhì)，引發(fā)線粒體毒性。

1.3 氧化應(yīng)激與線粒體毒性

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)ROS的產(chǎn)生與細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，氧化程度超出氧化物的清除，從而導(dǎo)致組織損傷的過(guò)程，是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用。ROS主要是線粒體電子傳遞過(guò)程的副產(chǎn)物，當(dāng)線粒體內(nèi)ROS生產(chǎn)增多，并超過(guò)超氧化物歧化酶的清除能力時(shí)，將對(duì)線粒體功能產(chǎn)生一系列影響［13］。體外研究表明，ROS可以使順烏頭酸酶活性中心釋放出Fe2＋引發(fā)酶失活，F(xiàn)e2＋能結(jié)合到mt DNA上，為氧化產(chǎn)物提供附著位點(diǎn)。因此，ROS可通過(guò)氧化mt DNA模板鏈而阻礙mt DNA復(fù)制，影響線粒體功能［12］。雖然線粒體內(nèi)存在某些抗氧化酶（如錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）以保護(hù)其免受ROS的損傷，但由于核苷類似物治療過(guò)程中，機(jī)體多種器官組織內(nèi)線粒體內(nèi)環(huán)境可能異于正常水平，而導(dǎo)致線粒體內(nèi)處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，引發(fā)相關(guān)的線粒體毒性。

1.4 遺傳易感性假說(shuō)

核苷類似物線粒體毒性可能與遺傳易感性有關(guān)，但其相關(guān)基因突變的概率及其潛在影響尚不明確。Yamanaka等［14］從1例接受核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療的艾滋病毒女性患者DNA聚合酶γ基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的純合突變，此突變與線粒體毒性相關(guān)。對(duì)比患者、親屬及正常對(duì)照組的研究數(shù)據(jù)表明，此突變具有家族遺傳性。研究顯示遺傳易感性的位點(diǎn)可以存在于任何mt DNA或參與mt DNA修復(fù)的核DNA中。由于mt DNA的多拷貝性質(zhì)，健康人也可能會(huì)攜帶隱藏有害突變的mt DNA片段，這種異質(zhì)性不一定會(huì)影響到線粒體功能。然而，當(dāng)這些異質(zhì)性的個(gè)體服用核苷類似物后，異質(zhì)性的線粒體進(jìn)行有效氧化磷酸化的能力可能會(huì)降到正常水平或生物閾值以下，此時(shí)線粒體功能受到影響，線粒體毒性顯現(xiàn)［15］。

1.5 單核苷酸多態(tài)性假說(shuō)

已知的mt DNA單核苷酸多態(tài)性（single－nucleotide polymorphis m，SNP）多為單堿基替換，可使多種蛋白質(zhì)合成受阻，影響線粒體的功能［16］。SNP在人類基因組中廣泛存在，而與核基因組SNP不同，線粒體SNP引起的疾病并不限于某一特定位點(diǎn)的突變，不同疾病患者可以檢出幾個(gè)不同的位點(diǎn)，不同位點(diǎn)的突變?cè)诩膊〉膰?yán)重程度和（或）影響范圍上也不盡相同［16］。編碼DNA聚合酶γ的基因，位于人類染色體15q25，包含23個(gè)外顯子，跨越近100 kb的DNA，某些突變基因可作為DNA聚合酶γ的催化亞基以SNP形式而存在。目前，還不確定這些SNP對(duì)聚合酶功能的影響及其遺傳效應(yīng)。但它可能是免疫損傷、HIV病毒感染以及核苷類似物治療等綜合效應(yīng)累積的結(jié)果［9］。

1.6 環(huán)境因素與合并感染

環(huán)境因素如慢性乙醇中毒等會(huì)增加線粒體ROS的生成，降低細(xì)胞谷胱甘肽水平，造成肝線粒體氧化應(yīng)激，引發(fā)線粒體毒性的發(fā)生。另外，聯(lián)合用藥、合并感染及相關(guān)疾病、遺傳因素等可能因影響抗氧化的途徑而放大核苷類似物導(dǎo)致的線粒體毒性［17］。

2 線粒體毒性相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

線粒體集中分布于代謝活躍部位，如肌肉、肝、腎、心肌、神經(jīng)和胰腺等組織的細(xì)胞中，核苷類似物所致的線粒體損傷可能導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)有：乳酸酸中毒、中毒性腎損傷、肌病、周圍神經(jīng)病、脂肪變性等；其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)有：中毒性肝損傷、急性胰腺炎、骨髓抑制、Stevens－Johnson綜合征和橫紋肌溶解癥等［18］。不同的核苷類似物也可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷，如阿德福韋酯和替諾福韋均具有潛在的腎毒性［19］；替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周圍神經(jīng)?。?0］；部分肝硬變患者接受恩替卡韋治療時(shí)有發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)等［21］。

2.1 乳酸酸中毒

核苷類似物相關(guān)的乳酸酸中毒是一種與線粒體毒性相關(guān)的致死性嚴(yán)重代謝癥狀，其中毒表征多為非特異性的，大部分病例的血漿轉(zhuǎn)氨酶僅為輕微異常，極易與其他常見(jiàn)毒性作用相混淆而引起誤診。乳酸酸中毒病死率可高達(dá)57%［22］。長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物治療者15%～35%出現(xiàn)血乳酸水平的增高，主要見(jiàn)于接受HARRT治療的艾滋病患者和接受恩替卡韋治療的HBV患者［21－23］。有學(xué)者認(rèn)為mt DNA水平降低，氧化磷酸化障礙，無(wú)氧酵解取代了氧代謝產(chǎn)生大量乳酸可能是核苷類似物引起乳酸酸中毒的機(jī)制。正常人血清乳酸濃度為0.5～1.5 mmo·L－1，當(dāng)血清乳酸濃度＞2 mmol·L－1但＜5 mmol·L－1時(shí)，臨床癥狀相對(duì)較輕，稱為高乳酸血癥；當(dāng)血清乳酸濃度＞5 mmol·L－1且p H值＜7.34或陰離子間隙值＞18 mmol·L－1時(shí)稱為乳酸酸中毒［24－25］。有肝或腎功能障礙者會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 腎毒性

核苷類似物導(dǎo)致的腎毒性主要見(jiàn)于阿德福韋酯和替諾福韋，其腎毒性均與藥物劑量相關(guān)［19］。在既往無(wú)腎病的患者中，服用阿德福韋酯1年的腎毒性發(fā)生率為0%，應(yīng)用5年的發(fā)生率為3%～8%［18］。當(dāng)阿德福韋酯劑量＞30 mg·d－1時(shí)，腎毒性發(fā)生率為22%～50%［26］。替諾福韋的腎毒性主要見(jiàn)于艾滋病治療中，其發(fā)生率為4%～6%［27－28］。在慢性乙型肝炎治療中，替諾福韋的腎毒性發(fā)生率顯著低于阿德福韋酯［29］。核苷類似物導(dǎo)致的腎毒性主要累及腎小管，其臨床表現(xiàn)為腎性電解質(zhì)紊亂和腎小管性酸中毒，其發(fā)生機(jī)制為腎線粒體毒性與腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變或凋亡。腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－1對(duì)阿德福韋酯和替諾福韋有較強(qiáng)的親和力，可以主動(dòng)攝取這兩種藥物，使其在腎近曲小管濃度升高，從而抑制了近曲小管細(xì)胞的mt DNA聚合酶，使腎小管線粒體腫大、變形，mt DNA數(shù)量明顯減少甚至耗竭，導(dǎo)致腎小管功能障礙［19］。

2.3 骨骼肌肌病

骨骼肌肌病的臨床表現(xiàn)主要有肌痛、肌無(wú)力、肌酶升高等。一般停藥后4周內(nèi)肌酶水平恢復(fù)正常，8周內(nèi)肌力恢復(fù)，其他伴隨癥狀也會(huì)得到改善，但并不是所有的患者在停用或減量后癥狀都得以改善。臨床病例研究顯示，骨骼肌肌病多出現(xiàn)在服用齊多夫定的患者中［30］，亦有替比夫定、拉米夫定引起肌病的個(gè)案報(bào)道［31］。此外，一種核苷類似物克萊夫定（clevudine）被發(fā)現(xiàn)可引起嚴(yán)重肌病，于2009年4月在美國(guó)被終止其Ⅲ期臨床試驗(yàn)［32］。目前有關(guān)齊多夫定引起線粒體毒性相關(guān)的骨骼肌肌病的機(jī)制有如下幾種假說(shuō)［33］：① 干擾線粒體能量代謝及氧化應(yīng)激；② 線粒體DNA缺失；③ 細(xì)胞凋亡；④L－肉堿的減少。

2.4 周圍神經(jīng)病

周圍神經(jīng)病主要在替比夫定與干擾素聯(lián)合治療時(shí)發(fā)生，在一項(xiàng)關(guān)于替比夫定與聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合治療的臨床研究中，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率高達(dá)16.7%［34－35］。另外亦有恩替卡韋引起周圍神經(jīng)病的個(gè)案報(bào)道。盡管關(guān)于替比夫定的臨床前體外研究未發(fā)現(xiàn)其線粒體毒性，但在2例替比夫定與聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的患者腓腸神經(jīng)活體組織檢查中發(fā)現(xiàn)了線粒體損害的證據(jù)，認(rèn)為上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能對(duì)線粒體有協(xié)同致毒作用［36］。部分學(xué)者認(rèn)為，使用核苷類似物抗病毒治療時(shí)，其在抑制DNA聚合酶活性的同時(shí)可能干擾細(xì)胞mt DNA的復(fù)制，導(dǎo)致患者線粒體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，進(jìn)而表現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性，一項(xiàng)小鼠體內(nèi)研究支持了這一觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠飼喂核苷類似物扎西他濱和齊多夫定9 d，小鼠海馬和坐骨神經(jīng)線粒體超微結(jié)構(gòu)明顯破壞，mt DNA水平降低甚至耗竭，線粒體細(xì)胞色素c氧化酶活力降低，編碼線粒體細(xì)胞色素c氧化酶亞型Ⅰ的mt DNA明顯減少［37］。

2.5 脂代謝異常

在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中脂肪代謝異常問(wèn)題日益突出，如發(fā)生胰島素抵抗和高脂血等。導(dǎo)致脂代謝異常的核苷類似物中報(bào)道最多的是胸苷類，如司他夫定（stavudine）和齊多夫定［38］。部分學(xué)者認(rèn)為線粒體毒性是其誘發(fā)脂代謝異常的機(jī)制：核苷類似物通過(guò)抑制DNA聚合酶γ或胸苷激酶2而干擾線粒體DNA復(fù)制，導(dǎo)致mt DNA耗竭，增加脂肪細(xì)胞的凋亡和超微結(jié)構(gòu)脂肪細(xì)胞的線粒體異常，而線粒體為脂肪酸氧化的亞細(xì)胞器，核苷類似物若損傷線粒體功能，可引起脂代謝紊亂，引發(fā)脂毒性，而脂毒性又可進(jìn)一步損傷線粒體功能，最終導(dǎo)致脂代謝異常［39］。

3 線粒體毒性的預(yù)防及處理

雖然在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用中，核苷類似物表現(xiàn)出一系列不良反應(yīng)，尤其是線粒體功能損傷引發(fā)的不良反應(yīng)，且每種藥物所表現(xiàn)出的作用靶器官、組織及強(qiáng)度都不盡相同，但目前還無(wú)更安全、有效和價(jià)廉的藥物能替代核苷類似物在抗HBV和HIV治療中的地位。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)針對(duì)患者的病情、遺傳傾向和伴發(fā)疾病等權(quán)衡利弊，選擇不同的藥物或聯(lián)合治療；在有效可控范圍內(nèi)，盡量選用線粒體毒性小的藥物；注意藥物相互作用，避免與產(chǎn)生協(xié)同毒性的藥物合用；使用前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，密切觀察變化，定期檢測(cè)生化指標(biāo)、血?dú)夥治?、活組織檢查等，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)病情及時(shí)減量、停藥或調(diào)整給藥方案［40］。核苷類似物的研發(fā)過(guò)程中，首先考慮線粒體毒性問(wèn)題不失為節(jié)約成本和時(shí)間較為有效的策略。

4 展望

核苷類似物的出現(xiàn)，對(duì)于乙型肝炎、艾滋病等的治療具有里程碑的意義，但其導(dǎo)致的線粒體毒性不良反應(yīng)也不容忽視。雖然其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，但是以DNA聚合酶γ抑制為中心的線粒體DNA損傷修復(fù)障礙屬于目前的主流觀點(diǎn)。目前臨床上暫無(wú)對(duì)線粒體毒性完全有效的防治方法。因此，明確線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)低線粒體毒性的抗病毒藥物，或通過(guò)藥物聯(lián)合應(yīng)用、臨床檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化等手段盡可能減輕藥物對(duì)線粒體的損傷，以防引起器官組織功能的損傷，顯得尤為重要和緊迫，也正是研究者們已經(jīng)和正在開(kāi)展的工作。

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