譚光根，李 靜，劉 麗

抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH) 是指患者體內(nèi)合成和分泌異源類抗利尿激素(ADH) 多肽，不受正常調(diào)節(jié)機(jī)制控制而自主性釋放，患者血清和腫瘤組織中ADH升高，從而導(dǎo)致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等綜合征[1-2]。1957年首先由Schwartz等[3]報(bào)道，多種腫瘤如支氣管肺癌、胰腺癌、腦癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤均可引起SIADH，但在所有伴發(fā)SIADH的惡性腫瘤中，最常見的是小細(xì)胞肺癌[4](small cell lung cancer，SCLC)。SCLC是一種起源于支氣管黏膜上皮Kulchitsky細(xì)胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因其具有內(nèi)分泌功能，臨床中常合并SIADH，綜合多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為5%～15%[5-7]。合并SIADH的SCLC患者預(yù)后不良。本文就SCLC合并SIADH研究進(jìn)展作出綜述。

1 SCLC合并SIADH的病因及病理生理

1.1 SCLC合并SIADH的病因

1.1.1 腫瘤細(xì)胞異常分泌ADH SIADH病因?yàn)槟[瘤包括肺癌、十二指腸癌、胰腺癌、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、食管癌[8]等引起異位ADH的自主分泌，其中以SCLC為主。

1.1.2 腫瘤治療相關(guān)性低鈉血癥 SCLC患者接受放化療，腫瘤細(xì)胞破壞，釋放ADH[9]，化療藥物如順鉑[10]、環(huán)磷酰胺和長春新堿等直接損傷腎小管上皮，影響重吸收，導(dǎo)致低鈉血癥。此外，大量水化、嘔吐、攝入不足、利尿劑使用等因素也可導(dǎo)致低鈉血癥。腫瘤引起的疼痛、緊張、焦慮、抑郁等情緒狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致ADH的異常分泌[11]。

1.2 SCLC合并SIADH的病理生理 SIADH基本病理生理改變與低血漿滲透壓導(dǎo)致的ADH抑制不足及分泌過多有關(guān)。當(dāng)ADH異常分泌增多，導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管和集合管水通道開放，水大量被重吸收，尿鈉排出增多，尿量減少，尿滲透壓升高。因水重吸收增多，細(xì)胞外液增多，引起稀釋性低鈉血癥。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)因容量增多而受抑制，使醛固酮保鈉作用下降，血鈉下降，水重吸收增多，血容量增加。心房利鈉肽(ANP)釋放增多，抑制鈉在集合管重吸收，使血鈉進(jìn)一步下降。

2 SIADH引起低鈉血癥的機(jī)制

2.1 ADH ADH又稱精氨酸加壓素(AVP)。ADH主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合小管上皮細(xì)胞管周膜上的V2受體，使腺苷酸環(huán)化酶活化，增加腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，使細(xì)胞膜上水孔蛋白-2磷酸化，水通道開放，水重吸收增加，尿液濃縮，產(chǎn)生抗利尿作用。調(diào)節(jié)ADH釋放的因素有：(1)血漿滲透壓：引起ADH分泌的血漿滲透壓閾值是275～290 mOsm/kgH2O，即使血漿滲透壓有微小變化(1%～2%)也可引起ADH分泌增多，尿量減少，水分排出減少，血漿滲透壓下降。當(dāng)血漿滲透壓下降時(shí)ADH分泌受到抑制，尿量增多，水分排出增多，血漿滲透壓升高。(2)血容量調(diào)節(jié)：正常情況下容量感受器對(duì)ADH釋放不發(fā)揮作用，但當(dāng)血容量減少10%以上時(shí)，心肺感受器經(jīng)迷走神經(jīng)傳入下丘腦的刺激減弱，ADH釋放的抑制作用減弱或消失，使ADH釋放增加。(3)其他因素：下丘腦的許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)多肽物質(zhì)如乙酰膽堿等具有調(diào)節(jié)ADH釋放的作用。疼痛、焦慮等也可促進(jìn)ADH釋放。順鉑等化療藥物也可引起ADH釋放。上述一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)改變均可引起ADH異常分泌，導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管和集合小管對(duì)水重吸收增加，尿鈉增多，尿量減少，尿滲透壓升高，細(xì)胞外液增多，引起稀釋性低鈉血癥。

2.2 ANP Radulescu等[12]報(bào)道在SCLC合并SIADH的患者中約50%伴有血漿ADH升高，而其余患者并沒有證據(jù)證明其ADH釋放增加，這提示了可能存在其他因素導(dǎo)致低鈉血癥發(fā)生。同時(shí)在SCLC合并SIADH患者血清樣本和腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ANP升高，說明ANP可能導(dǎo)致了低鈉血癥發(fā)生。ANP又稱心鈉素或心房肽，是由心房肌細(xì)胞合成釋放的肽類激素，主要作用是使血管平滑肌細(xì)胞舒張，促進(jìn)腎小球?yàn)V過率增加，抑制集合管對(duì)鈉的重吸收，促進(jìn)腎臟鈉排泄。

3 SCLC合并SIADH的臨床表現(xiàn)

SCLC低鈉血癥的癥狀取決于低鈉血癥的嚴(yán)重程度和發(fā)展速度。當(dāng)血清鈉≥120 mmol/L，一般無明顯癥狀；當(dāng)血清鈉<120 mmol/L，出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐，易激動(dòng)，甚至意識(shí)模糊[13]。當(dāng)血清鈉在48 h內(nèi)迅速下降至120 mmol/L以下，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重急性低鈉血癥，若不及時(shí)治療，就會(huì)出現(xiàn)急性腦水腫，導(dǎo)致腦細(xì)胞不可逆損傷。嚴(yán)重低鈉血癥病死率可能超過50%。當(dāng)血清鈉在48 h或更長時(shí)間緩慢下降就會(huì)發(fā)生慢性低鈉血癥[14]。

4 SCLC合并SIADH的診斷及鑒別診斷

4.1 SIADH的診斷 經(jīng)典的SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)基于Schwartz和Bartter的標(biāo)準(zhǔn)：(1)低鈉血癥，血鈉<135 mmol/L；(2)血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高，血漿滲透壓<280 mOsm/kgH2O，尿滲透壓大于血漿滲透壓；(3)尿鈉>20 mmol/L；(4)臨床上無脫水、水腫；(5)心、腎、肝、甲狀腺、腎上腺功能正常；(6)經(jīng)嚴(yán)格限水后癥狀減輕；(7)血漿ADH升高>1.5 ng/L(血漿滲透壓<280 mOsm/kgH2O，血漿ADH水平<1.5 ng/L)。

4.2 SCLC合并SIADH的診斷 對(duì)于低鈉血癥為首發(fā)癥狀的SCLC患者應(yīng)積極尋找原發(fā)灶，行胸部CT、纖維支氣管鏡、腫瘤標(biāo)志物、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查等相關(guān)檢查明確診斷。對(duì)非低鈉血癥首診的SCLC，應(yīng)及時(shí)檢查電解質(zhì)、血漿滲透壓、尿滲透壓、腎功能、血漿ADH。

4.3 鑒別診斷 SIADH是屬于低滲性等容量性低鈉血癥[15]，需與高容量、低容量性低鈉血癥鑒別。高容量性低鈉血癥常見于肝硬化、心力衰竭、腎臟疾病，結(jié)合病史可與之鑒別。低容量性低鈉血癥常見病因是利尿劑的應(yīng)用和腦耗鹽綜合征(CSWS)[16]，CSWS是顱內(nèi)病變過程中鈉經(jīng)腎排出過多而致低鈉血癥和細(xì)胞外液容量減少。CSWS主要表現(xiàn)為低鈉血癥、尿鈉增高、低血容量，對(duì)補(bǔ)液療法的反應(yīng)也是鑒別SIADH和CSWS的要點(diǎn)之一，SIADH需要限制液體攝入，因?yàn)閿z入液體過多會(huì)加重低鈉血癥，而CSWS為血容量耗竭，耗鹽狀態(tài)需要使用等滲液體補(bǔ)充體內(nèi)液體量[17]。

5 SCLC合并SIADH的治療

5.1 病因治療 SCLC對(duì)放化療敏感，規(guī)范治療SCLC可將SIADH治愈，絕大多數(shù)患者在治療2～3周內(nèi)迅速緩解[18]，血清鈉可恢復(fù)至正常水平。SCLC合并SIADH患者在腫瘤復(fù)發(fā)后60%～70%的患者SIADH也會(huì)復(fù)發(fā)，因此低鈉血癥再出現(xiàn)也可看做腫瘤復(fù)發(fā)征象[13]。目前SCLC治療主要為手術(shù)、放療、化療為主的綜合治療。

5.2 對(duì)癥治療

5.2.1 控制液體攝入量 控制液體攝入量是SIADH導(dǎo)致低鈉血癥的一線治療。在高鹽、高蛋白飲食下嚴(yán)格限制液體攝入，輕度低鈉血癥(血清鈉125～134 mmol/L)者限制液體攝入即可見效，每日攝入水量限制在800～1 000 ml，一般經(jīng)7～10 d負(fù)水平衡，血漿滲透壓和血清鈉可提高到正常水平。但其主要缺點(diǎn)是因?yàn)镾IADH患者滲透性口渴閾值下調(diào)[19]，易口渴，限水很難實(shí)現(xiàn)，患者依從性差。

5.2.2 使用利尿劑 對(duì)于單純控制液體攝入量療效差的可加用利尿劑。袢利尿劑因抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)鈉、氯的重吸收，阻礙腎髓質(zhì)高滲狀態(tài)形成，使腎小管內(nèi)水重吸收受阻，從而抑制ADH的作用。急癥時(shí)：呋塞米1 mg/kg靜脈注射，必要時(shí)重復(fù)，應(yīng)用時(shí)注意低鉀血癥的發(fā)生。噻嗪類利尿劑排鈉多于排水，會(huì)加重低鈉血癥，不宜用于SIADH。

5.2.3 靜脈滴注補(bǔ)充高滲氯化鈉溶液 當(dāng)血鈉在48 h內(nèi)迅速下降至120 mmol/L以下時(shí)，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重急性低鈉血癥，由于電解質(zhì)嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，嚴(yán)重的可能并發(fā)腦疝危及生命。伴有神經(jīng)癥狀的低鈉血癥，首先給予3%高滲氯化鈉溶液100 ml/h，其中每100 ml的3%高滲氯化鈉溶液約升高2 mmol/L的血鈉濃度。高滲氯化鈉溶液使用時(shí)間以臨床癥狀改善為標(biāo)準(zhǔn)[20]，血清鈉升至125 mmol/L后減慢速度，一般上升速度控制在0.5～1.0 mmol·L-1·h-1為宜，第一個(gè)24 h內(nèi)血清鈉升高幅度不超過12 mmol/L，剩余的鈉量應(yīng)在隨后幾天內(nèi)以不超過5～7 mmol·L-1·d-1速度緩慢補(bǔ)足，使血清鈉逐步恢復(fù)至130 mmol/L。

5.2.4 AVP V2受體拮抗劑 AVP V2受體拮抗劑Vaptans 的出現(xiàn)為低鈉血癥的治療開辟了新道路。Vaptans是一類選擇性非肽類AVP 受體拮抗劑類藥物，通過與腎臟集合管上AVP V2 競爭性結(jié)合，抑制腎臟集合管對(duì)水的重吸收，達(dá)到排水利尿作用(水利尿)、不增加電解質(zhì)的排泄。現(xiàn)有V1a和V2受體拮抗劑考尼伐坦、V2受體拮抗劑托伐普坦、Mozavaptan[21]等。近年來多項(xiàng)研究，包括托伐普坦作用下低鈉上升水平研究1和研究2[22]，已證明Vaptans治療輕度和中度低鈉血癥患者有良好療效和安全性。然而，其治療急性有癥狀的低鈉血癥的療效、安全性及控制糾正速率方面有待論證。托伐普坦于2009年5月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療高容量性、等容量性低鈉血癥，該藥耐受性好，治療中不必限制水的攝入，用藥8 h可增加患者體內(nèi)血鈉水平，常見不良反應(yīng)為口干、渴感、惡心、眩暈、低血壓[23]。考尼伐坦于2005-12-29獲得FDA批準(zhǔn)上市，主要用于血容量正常的低鈉血癥，如SIADH，禁用于低血容量性低鈉血癥。

5.2.5 抑制ADH釋放 大劑量的鹽皮質(zhì)激素(醛固酮1 mg/d，氟氫可的松2～8 mg/d)可提高血清鈉，但同時(shí)增加尿鉀的排出，應(yīng)注意補(bǔ)鉀。苯妥英鈉雖然可抑制ADH釋放，適用于有抽搐的患者，但作用短暫，很少用。

5.2.6 血液透析 對(duì)于急性嚴(yán)重的低鈉血癥，血液透析能按需迅速糾正低鈉血癥，不減少血容量[14]，而且血液透析可以對(duì)患者血清鈉進(jìn)行調(diào)節(jié)，這一調(diào)節(jié)是可控制的，通過隨時(shí)調(diào)整透析機(jī)配制不同鈉濃度的透析液來實(shí)現(xiàn)。

5.3 慢性低鈉血癥治療 無癥狀的非低血容量性低鈉血癥，限制液體攝入量為首選，每日液體攝入量必須少于24 h排尿量和不顯性失水的總和。慢性低鈉血癥患者持續(xù)2～5 d沒有或僅有輕微癥狀，大腦已適應(yīng)低滲，過快地恢復(fù)慢性低鈉血癥患者的血清鈉水平則容易導(dǎo)致滲透性脫髓鞘病變[24]。滲透性脫髓鞘病變的發(fā)生是在對(duì)低鈉血癥的強(qiáng)化治療時(shí)由腦皺縮引起，這一皺縮導(dǎo)致中央腦橋和腦橋外脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、癱瘓、假性球麻痹、癲癇發(fā)作、昏迷、甚至死亡[14]。因此，需定期監(jiān)測血清鈉，避免血清鈉上升過快或補(bǔ)給量不足。

6 SCLC合并SIADH的預(yù)后

國外的研究資料表明，合并SIADH的SCLC可能具有更惡的生物學(xué)行為，導(dǎo)致更惡劣的預(yù)后[4]。SCLC合并SIADH的發(fā)生有賴于腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)，與組織學(xué)類型、臨床分期、轉(zhuǎn)移部位無關(guān)。加拿大學(xué)者Tai等[25]指出SCLC合并SIADH患者預(yù)后更差，5年生存率為8%，伴低鈉血癥的廣泛期SCLC患者生存率更低。Hansen等[26]回顧分析了453例SCLC患者，發(fā)現(xiàn)合并SIADH的SCLC患者肝轉(zhuǎn)移及胸膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率較不合并SIADH的SCLC患者增高。Hermes等[27]研究發(fā)現(xiàn)SCLC伴發(fā)低鈉血癥患者的中位生存時(shí)間較不伴發(fā)低鈉血癥患者更短(9個(gè)月與13個(gè)月，P<0.001)，局限期SCLC中位生存時(shí)間分別為9個(gè)月與17個(gè)月(P=0.050)，廣泛期SCLC中位生存時(shí)間分別為9個(gè)月與10個(gè)月(P=0.135)。多因素分析顯示，低鈉血癥是SCLC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。馬芳等[11]研究顯示SCLC合并低鈉血癥患者的中位生存期為7.6個(gè)月，血鈉正常組中位生存期為14.1個(gè)月，治療后低鈉血癥得以糾正者，預(yù)后好于未能糾正者。近十多年，多種文獻(xiàn)報(bào)道SIADH是SCLC預(yù)后不良的獨(dú)立因素。對(duì)于SCLC合并SIADH早期診斷、早期及時(shí)正確治療，可延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量。

1 Chute JP,Taylor E,Williams J,et al.A metabolic study of patients with lung cancer and hyponatremia of malignancy[J].Clin Cancer Res,2006,12(3 Pt 1):888-896.

2 應(yīng)志敏，陳瑞柄，徐軍鵬，等.抗利尿激素分泌異常綜合征12例診治分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(6)：2014.

3 Schwartz WB,Bennett W,Curelop S,et al.A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone[J].Am J Med,1957,23(4):529-542.

4 Gustafsson BI,Kidd M,Chan A,et al.Bronchopulmonary neuroendocrine tumors[J].Cancer,2008,113(1):5-21.

5 Farley EP.Progress in neuropeptide research[M].Nova York:Publishers,2007:71-75.

6 Kantarjian HM,Wolff RA,Koller CA.The MD Anderson manual of medical oncology[M].New York:McGraw Hill Professional,2006:1036-1038.

7 Hansen H.Textbook of lung cancer[M].2 nd Ed.Copenhagen:Informa Health Care,2008:82-83.

8 Ando T,Hosokawa A,Yamawaki H,et al.Esophageal small-cell carcinoma with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone[J].Inter Med,2011,50(10):1099-1103.

9 岳峰，賈濤.紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇治療老年小細(xì)胞肺癌的療效對(duì)比分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18(11)：1583.

10 Iyer AV,Krasnow SH,Dufour DR,et al.Sodium-wasting nephropathy caused by cisplatin in a patient with small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2003,5(3):187-189.

11 馬芳，劉先領(lǐng)，胡春宏，等.小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，36(1)：64-67.

12 Radulescu D,Bunea D,Pripon S,et al.Severe paraneoplastic hyponatremia and hypoosmolality in a patient with small-cell lung carcinoma:syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion versus atrial natriuretic peptide or both？[J].Clin Lung Cancer,2007,8(6):392-395.

13 姜健，梁軍.小細(xì)胞肺癌合并抗利尿激素異常分泌綜合征研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2009，36(21)：1257.

14 任麗麗，沈麗琴.腫瘤相關(guān)低鈉血癥及其研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(16)：2612.

15 高婧，任穎.低鈉血癥診治研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(1)：101.

16 Hannon MJ,Thompson CJ.The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone:prevalence,causes and consequences[J].Eur J Endocrinol,2010,162(Suppl 1):S5-S12.

17 金義超，王寶鋒，王桂松.腦耗鹽綜合征的研究新進(jìn)展[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2011，10(6)：571.

18 張瓊，郭其森.小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥的診斷與治療[J].世界腫瘤雜志，2008，7(1)：71-72.

19 Ziets R,van der Lubbe N,Hoom EJ.Current and future treatment options in SIADH[J].NDT Plus,2009,2(Suppl 3):iii12-iii19.

20 Schrier RW,Bansal S.Diagnosis and management of hyponatremia in acute illness[J].Curr Opin Crit Care,2008,14(6):627-634.

21 Ectopic ADH syndrome Therapeutic Research Group,Yamaguchi K,Shijubo N,et al.Clinical implication of the antidiuretic hormone(ADH) receptor antagonist mozavaptan hydrochloride in patients with ectopic ADH syndrome[J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(1):148-152.

22 Sherlock M,Thompson CJ.The syndrome of inappropriate antidicuretic hormone:current and future management options[J].Eur J Endocrinol,2010,162(Suppl 1):S13-S18.

23 張帆，宮平.托伐普坦(Samsca)[J].中國藥物化學(xué)雜志，2010，20(1)：77.

24 Esposito P,Piotti G,Bianzina S,et al.The syndrome of inapproppriate antidi-uresis pathophysiology,clinical management and new therapeutic options[J].Nephron Clin Pract,2011,119(1):c62-e73.

25 Tai P,Yu E,Jones K,et al.Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion(SIADH) in patients with limited stage small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,53(2):211-215.

26 Hansen O,Sorensen P,Hansen KH.The occurrence of hyponatremia in SCLC and the influence on prognosis:a retrospective study of 453 patients treated in a single institution in a 10-year period[J].Lung Cancer,2010,68(1):111-114.

27 Hermes A,Waschki B,Reck M.Hyponatremia as prognostic factor in small cell lung cancer-a retrospective single institution analysis[J].Respir Med,2012,106(6):900-904.