孫 杰，張小坤，張麗麗

分化綜合征(differentiation syndrome，DS)舊稱維A酸綜合征(retionic acid syndrome,RAS)，是維A酸誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)時發(fā)生的最嚴(yán)重并發(fā)癥，DS亦可合并急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，其一旦發(fā)生病死率極高?，F(xiàn)回顧性分析我院收治的8例DS合并ARDS患者，探討其臨床特點及診治經(jīng)驗，以提高對此病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)frankel對DS的定義：APL應(yīng)用維A酸誘導(dǎo)治療后出現(xiàn)呼吸困難，原因不明的發(fā)熱，體質(zhì)量增加超過5 kg，原因不明的低血壓，急性腎衰竭，肺部浸潤或胸腔、心包積液中的4項及以上時可診斷為嚴(yán)重DS，符合2～3項者可診斷為輕度DS[1]。

ARDS柏林定義：(1)時間：已知臨床發(fā)病或呼吸癥狀新發(fā)或加重后1周內(nèi)。(2)胸腔影像學(xué)改變：胸部X線或CT掃描示雙肺致密影，并且胸腔積液、肺葉/肺塌陷或結(jié)節(jié)不能完全解釋。(3)肺水腫原因：無法用心力衰竭或體液超負(fù)荷完全解釋的呼吸衰竭。如果不存在危險因素，則需要進(jìn)行客觀評估(如超聲心動圖)以排除流體靜力型水腫。(4)氧合狀態(tài)： 輕度為氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)=201～300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，且呼氣末正壓(PEEP)或持續(xù)氣道正壓(CPAP) ≥5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)；中度為PaO2/FiO2=101～200 mm Hg，且PEEP≥5 cm H2O；重度為PaO2/FiO2≤100 mm Hg，且PEEP≥5 cm H2O[2]。

1.2 臨床資料 選取2005年5月—2011年10月我院收治的APL患者8例，其中男5例，女3例；年齡18～56歲。均行骨髓穿刺查骨髓像、流式細(xì)胞學(xué)檢查及熒光原位雜交(FISH)檢查確診。根據(jù)初治時白細(xì)胞計數(shù)(WBC)及血小板計數(shù)(PLT)分為高危(WBC≥10×109/L)2例、中危(WBC<10×109/L、PLT<40×109/L)3例、低危(WBC<10×109/L、PLT≥40×109/L)3例。8例患者確診APL后，均給予全反式維A酸45 mg·m-2·d-1，分次口服，誘導(dǎo)分化治療，WBC>10×109/L時加用化療(以蒽環(huán)類為主)，出現(xiàn)DS后停用維A酸，給予激素(地塞米松，靜脈注射，20 mg/d)、化療及氧療治療。均出現(xiàn)呼吸困難進(jìn)行性加重，出現(xiàn)呼吸窘迫、嚴(yán)重低氧血癥等癥狀，單純大流量吸氧無法改善低氧，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為DS合并ARDS。

1.3 方法 回顧性分析8例患者的臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果、治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 8例患者主因發(fā)熱、乏力、出血等就診于我院血液科，確診為APL后應(yīng)用維A酸誘導(dǎo)治療，均出現(xiàn)呼吸急促、困難，高熱；4例患者體質(zhì)量增加超過5 kg，2例患者出現(xiàn)低血壓，1例患者出現(xiàn)腎功能不全。

2.2 實驗室檢查結(jié)果

2.2.1 血常規(guī) 初診時WBC為(2～15)×109/L，給予維A酸治療后WBC有所升高，3～10 d后達(dá)到峰值為(14～95)×109/L。WBC>10×109/L時加用化療(以蒽環(huán)類為主)，診斷為DS后停用維A酸，復(fù)查WBC逐漸降低，為(1～52)×109/L。

2.2.2 血氣分析 給予呼吸機(jī)輔助呼吸前pH值為7.4～7.5，二氧化碳分壓(PCO2) 22～42 mm Hg，氧分壓(PO2)37～65 mm Hg，PaO2/FiO290～158 mm Hg。帶機(jī)24 h后pH值7.3～7.5，PCO223～40 mm Hg，PO263～87 mm Hg，PaO2/FiO2120～174 mm Hg。后視病情每日至少復(fù)查1次血氣分析。5例患者PO2及PaO2/FiO2逐漸升高，其中4例患者最終PaO2/FiO2≥300 mm Hg；3例患者PO2及PaO2/FiO2一度升高，后轉(zhuǎn)為逐漸降低。

2.2.3 影像學(xué)檢查 出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀后5例患者行胸部X線檢查，表現(xiàn)為兩肺紋理增粗、模糊，散在片狀影，大小不一，邊緣不清，或片狀影融合呈彌漫滲出性改變；3例患者行胸部CT檢查，可見雙肺多發(fā)片狀及磨玻璃樣高密度影，邊界欠清，其中2例患者可見下肺不張或胸腔積液。給予呼吸機(jī)輔助呼吸后每天復(fù)查胸部X線動態(tài)觀察。4例患者肺部滲出性改變逐漸減輕，片狀影逐漸變淡、消失，3例患者肺部滲出性改變出現(xiàn)進(jìn)行性加重，1例患者出現(xiàn)雙側(cè)氣胸。

2.3 治療及預(yù)后

2.3.1 治療 均確診為DS合并ARDS，轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療，均給予經(jīng)口氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸(型號PB840)，實施機(jī)械通氣時采用肺保護(hù)性通氣策略，氣道平臺壓30～35 cm H2O，PEEP為4～14 cm H2O，吸氧濃度(FiO2)0.35～1.00，爭取使動脈血氧分壓(PaO2)達(dá)到60～80 mm Hg，上機(jī)后PaO2/FiO2有不同程度的升高?；颊咧委熯^程均存在不同程度的肺部感染，依據(jù)經(jīng)驗及痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果給予不同抗生素治療；并給予減輕炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)支持、成分輸血、細(xì)胞因子、預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等治療措施。

2.3.2 預(yù)后 4例患者經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，PaO2/FiO2升高，胸部X線示肺部滲出吸收，予呼吸機(jī)輔助呼吸治療10～18 d后查血氣分析基本正常，肺部滲出大部分吸收，脫離呼吸機(jī)，拔除氣管插管，經(jīng)后續(xù)治療后達(dá)到臨床緩解。2例患者低氧血癥難以糾正,1例患者并發(fā)雙側(cè)氣胸,1例患者并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，均治療無效死亡。8例患者經(jīng)呼吸機(jī)輔助呼吸24 h后評價，均為中度ARDS，其中有5例患者發(fā)展為重度ARDS。重度ARDS患者中有2例治愈，3例死亡。完全緩解患者中中危1例，低危3例；中度ARDS 2例，重度ARDS 2例；死亡患者中高危2例，中危2例；中度ARDS 1例，重度ARDS 3例。

3 討論

維A酸治療APL有很好的療效，可使大部分患者達(dá)到完全緩解，但一些患者在誘導(dǎo)分化治療過程中出現(xiàn)DS，有報道其發(fā)生率為26%[3]。DS通常發(fā)生在初診或復(fù)發(fā)時，與WBC>10×109/L并持續(xù)增長相關(guān)[4]，發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究報道白細(xì)胞黏附受體CD11b是表達(dá)于中性粒細(xì)胞表面的重要細(xì)胞黏附分子，在早幼粒細(xì)胞階段為陰性。APL細(xì)胞經(jīng)維A酸作用分化成熟，隨著細(xì)胞的分化、成熟，CD11b逐漸表達(dá)于細(xì)胞表面，在中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用的炎癥反應(yīng)中起著重要的作用，如表達(dá)的速度過于同步化，則使大量表達(dá)黏附分子白血病細(xì)胞滯留于肺循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣功能障礙甚至ARDS。維A酸在誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化過程中發(fā)現(xiàn)特定的趨化因子(CCL2和CXCL8)上調(diào)，致使APL細(xì)胞向肺泡上皮細(xì)胞的遷移增加，導(dǎo)致早期的肺部浸潤。體外實驗中亦證實維A酸對APL細(xì)胞的刺激極大增加了白血病細(xì)胞對肺泡上皮細(xì)胞的浸潤，地塞米松或中和抗體與特定的趨化因子能抑制肺泡趨化因子的分泌從而減少APL細(xì)胞的遷移[5-9]。

ARDS是在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、嚴(yán)重的通氣/血流比例失調(diào)為其病理生理特征，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫， ARDS早期的特征性表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質(zhì)內(nèi)積聚大量的水腫液，其中富含蛋白及以中性粒細(xì)胞為主的多種炎性細(xì)胞。中性粒細(xì)胞黏附在受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面進(jìn)一步向間質(zhì)和肺泡腔移行，釋放大量促炎遞質(zhì)，如炎性細(xì)胞因子、過氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷。除炎性細(xì)胞外，肺泡上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞也能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而加劇炎癥反應(yīng)過程[10-11]。

DS是血液系統(tǒng)惡性病引起ARDS的常見原因及高危因素[12]。核心機(jī)制為白細(xì)胞(白血病細(xì)胞)肺浸潤，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞肺泡上皮受損導(dǎo)致的呼吸功能衰竭。DS重在預(yù)防，同時治療過程中應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、體質(zhì)量變化，WBC>10×109/L時加用化療(以蒽環(huán)類為主)，DS一旦出現(xiàn)，應(yīng)予以重視，盡早干預(yù)，停用維A酸，給予降白、激素、改善低氧等治療，一旦合并ARDS預(yù)后較差。本組8例患者均為在誘導(dǎo)分化治療過程中出現(xiàn)WBC升高〔峰值(14～95)×109/L〕、呼吸困難、發(fā)熱等表現(xiàn)，呼吸困難逐漸加重，普通氧療難以緩解，出現(xiàn)呼吸衰竭。與臨床常見的嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷等病因?qū)е碌腁RDS不同，其常發(fā)生于WBC顯著升高之后。

2012年ARDS柏林定義中依照患者PaO2/FiO2分為輕度、中度、重度ARDS。較之前ARDS定義中僅區(qū)分ARDS及急性肺損傷(ALI)不同，提供了ARDS嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)。PaO2/FiO2越低，ARDS嚴(yán)重程度越高，其死亡風(fēng)險越大，一旦發(fā)展為重度ARDS，較之輕、中度其病死率顯著升高。本組8例患者呼吸機(jī)輔助呼吸前PaO2/FiO2為90～158 mm Hg，因未在呼吸機(jī)輔助呼吸后30 min時進(jìn)行評價，故起始階段ARDS嚴(yán)重程度不明確。呼吸機(jī)輔助呼吸24 h后，在PO2及PaO2/FiO2均有所升高的情況下PaO2/FiO2為120～174 mm Hg，此時評價仍均為中度ARDS，提示起始階段呼吸功能受損情況更加嚴(yán)重。本組5例患者最終發(fā)展為重度ARDS，其中有2例治愈，3例死亡。提示在治療過程中應(yīng)及早認(rèn)識到病情嚴(yán)重性，給予適當(dāng)?shù)闹委?，及時給予氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，以改善氧合狀態(tài)，呼吸機(jī)輔助呼吸后8例患者的PO2及PaO2/FiO2均有不同程度升高，4例患者取得較好療效。一旦治療過程中發(fā)展至重度ARDS，多預(yù)后不良。

原發(fā)APL存在免疫力低下及出血傾向，因治療需要保留經(jīng)口氣管插管，肺部生理屏障喪失，極易發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，故呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的預(yù)防、抗感染治療及支持治療亦應(yīng)引起重視。出血也是APL常見的死因，保留氣管插管可能導(dǎo)致氣道黏膜損傷出血，治療中應(yīng)注意糾正凝血功能，及時成分輸血。1例患者在治療過程中一度PO2及PaO2/FiO2均有所升高，但合并雙側(cè)氣胸，使病情迅速惡化導(dǎo)致死亡，提示ARDS呼吸機(jī)輔助呼吸應(yīng)采用保護(hù)性肺通氣，氣道平臺壓不應(yīng)過高，不宜為達(dá)到高通氣量致氣道平臺壓過高，易導(dǎo)致肺損傷、氣胸等并發(fā)癥，影響療效。

臨床工作中，多數(shù)DS患者未評價PaO2/FiO2及是否存在ARDS，本組8例患者在呼吸機(jī)輔助呼吸后24 h評價均為中度ARDS，表明在診斷、治療上存在一定延誤，提示在此類患者治療過程中應(yīng)提高認(rèn)知水平，加強(qiáng)預(yù)防意識，力爭早診斷早干預(yù)，及時給予恰當(dāng)治療，盡早給予呼吸機(jī)輔助呼吸，改善氧合狀態(tài)。ARDS柏林定義有助于評價疾病嚴(yán)重程度，判斷測預(yù)后。對于呼吸機(jī)的使用，感染的控制，凝血功能的改善，化療的時機(jī)與方案等，均需加強(qiáng)學(xué)科間的配合，并應(yīng)預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，以期提高治愈率，降低病死率，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 Frankel SR,Eardley A,Lauwers G,et al.The "retinoic acid syndrome" in acute promyelocytic leukemia [J].Ann Intern Med,1992,117(4)：292-296.

2 ARDS Definition Task Force,Ranieri VM,Rubenfeld GD,et al.Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J].JAMA,2012,307(23):2526-2533.

3 Tallman MS,Andersen JW,Schiffer CA,et al.Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome[J].Blood,2000,95(1):90-95.

4 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.急性早幼粒細(xì)胞白血病中國指南(2011年版)[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32(12)：885-886.

5 Read RA,Moore EE,Moore FA,et al.Lipopolysaccharide-induced CD11B-mediated netrophil-endothelial adhesion is not required for polymorphonuclear cell priming[J].J Trauma,1994,37(1):13-17.

6 Paietta E,Andersen J,Gallagher R,et al.The immunophenotyping of acute promyelocytic leukemia(APL):an ECOG study[J].Leukemia,1994,8 (7): 1108 -1112.

7 Laurent T,Markert M,Von Fliedner V,et al.CD11b/CD18 expression,adherence,and chemotaxis of granulocyte in adult respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med,1994,149(6):1534-1538.

8 Tsai WH,Hsu HC,Lin CC,et al.Role of interleukin-8 and growth-regulated oncogene-α in the chemotactic migration of all-trans retinoic acid-treated promyelocytic leukemic cells toward alveolar epithelial cells[J].Crit Care Med，2007,35(3):879-885.

9 Tsai WH,Shih CH,Lin CC,et al.Monocyte chemotactic protein-1 in the migration of differentiated leukaemic cells toward alveolar epithelial cells[J].Eur Respir,2008，31(5):957-962.

10 Ware LB,Matthay MA.The acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2000,342(18): 1334-1349.

11 Dellinger RP,Carlet JM,Masur H,et al.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Intensive Care Med,2004,32(30):858-873.

12 張東華,肖毅,鄧金牛,等.惡性血液病并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征29例臨床分析[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2004,10(2)：87-93.