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      他汀性肌病兩例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

      2013-01-26 03:35:58游俊麗范書英
      中國全科醫(yī)學(xué) 2013年2期
      關(guān)鍵詞:肌病橫紋肌汀鈣

      游俊麗,范書英

      他汀類藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的降血脂藥物,是3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,可減少膽固醇合成途徑中的中間代謝產(chǎn)物甲羥戊酸合成,從而降低膽固醇水平;通過影響HMG-CoA還原酶合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),增加肝細(xì)胞膜的低密度脂蛋白(LDL)受體活性,增加肝細(xì)胞對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的攝取而降低LDL-C水平,研究已證實(shí)他汀類藥物通過降低LDL-C可減少冠心病的發(fā)病率及病死率[1-7],此外,還有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥、抗氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣斑塊、抑制心肌重塑及心肌細(xì)胞凋亡等多種作用,因而他汀類藥物成為冠心病預(yù)防治療的重要策略。從1987年他汀類藥物洛伐他汀的推出,到現(xiàn)在他汀類藥物已擴(kuò)展到阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞蘇伐他汀,他汀類藥物在臨床應(yīng)用越來越廣泛。但2001年西立伐他汀因引起致命性橫紋肌溶解而退市,引發(fā)了對他汀類藥物的肌肉毒性的關(guān)注?,F(xiàn)對我科觀察到的2例他汀性肌病患者的臨床資料進(jìn)行分析,并結(jié)合文獻(xiàn)對他汀類藥物引發(fā)肌病的機(jī)制、臨床表現(xiàn)等進(jìn)行分析。

      1 病例簡介

      患者1,女,71歲,身高150 cm,體質(zhì)量45 kg,以“間斷胸痛1個(gè)月”入院,患者1個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“不穩(wěn)定性心絞痛”,予以擴(kuò)張冠狀動脈、抗血小板聚集及降血壓、辛伐他汀降血脂治療約半個(gè)月余,其后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高,雙下肢無力、緊束感、疼痛,程度較輕,患者未重視,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以加用保肝藥物治療,入院前2 d于北京某醫(yī)院查血清清蛋白(ALB)33 g/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)51 U/L,堿性磷酸酶(ALP)122 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)351 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 651 U/L,血肌酐(Cr )66.6 μmol/L,尿素氮(BUN) 5.30 mmol/L,肌酸激酶(CK) >10 000 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB) 288 U/L,乳酸脫氫酶(LDH) 1 286 U/L。心肌肌鈣蛋白I (cTnI) 0.83 μg/L(參考值<0.02 μg/L),診斷“急性非ST段抬高性心肌梗死”,換用阿托伐他汀鈣治療,20 mg/ 次,1次/晚。后入我院治療,入院后實(shí)驗(yàn)室檢查,cTnI<0.05 μg/L(參考值<0.05 μg/L),肝功能:ALB 33 g/L,ALT 471 U/L,AST 385 U/L,CK 9 740 U/L,CK-MB 165 U/L,LDH 1 255 U/L;血脂:三酰甘油(TG)1.13 mmol/L,總膽固醇(TC) 4.97 mmol/L,LDL-C 3.25 mmol/L,Cr 48 μmol/L,BUN 7.2 mmol/L;尿常規(guī):尿白細(xì)胞 25個(gè)/μl,尿紅細(xì)胞 10個(gè)/μl,無肌紅蛋白尿。故診斷不穩(wěn)定性心絞痛,肌炎?;颊呷朐汉罅⒓赐S盟☆愃幬?,予以補(bǔ)液水化及堿化尿液治療,后隨訪患者CK逐漸下降至正常水平。

      患者2, 男,64歲,身高168 cm,體質(zhì)量68 kg,以“陣發(fā)性胸悶3個(gè)月”入院,我院診斷為心絞痛,既往陳舊性心肌梗死,高血壓,高脂血癥,予以降脂(阿托伐他汀鈣20 mg/次, 1次/晚)、抗血小板聚集、降血壓、擴(kuò)張冠狀動脈等治療,冠狀動脈造影示三支病變,予以前降支、左回旋支支架植入,并將阿托伐他汀鈣加量到40 mg/次, 1次/晚,阿托伐他汀鈣加量前檢測CK 158 U/L、CK-MB 16 U/L、Cr 75.7 μmol/L、BUN 4.30 mmol/L;阿托伐他汀鈣治療16 d后患者出現(xiàn)雙下肢疼痛,不能站立,雙足掌出現(xiàn)散在紅色皮疹,伴有瘙癢、疼痛,急查CK 601 U/L,CK-MB 16 U/L,Cr 78 μmol/L,立即停用阿托伐他汀鈣,并請皮膚科會診,診斷為“過敏性皮疹”,停藥后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn),肌酶逐漸下降,停藥5 d后復(fù)查,CK 112 U/L,后換用普伐他汀,10 mg/次, 1次/晚。

      2 討論

      2.1 病例分析 患者1為老年女性,且體型瘦小,本身有他汀性肌病的高危因素,因此使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)警惕肌病可能,目前國內(nèi)外一致認(rèn)為:在他汀類藥物治療中,若出現(xiàn)CK>10 000 U/L或>10倍參考值上限(ULN)應(yīng)立即停藥,否則病情進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致致命性的橫紋肌溶解,多數(shù)他汀性肌病患者在停藥2個(gè)月內(nèi)癥狀消失,肌酶恢復(fù)?;颊?在阿托伐他汀鈣治療2周后出現(xiàn)肌痛,且癥狀較重,雖CK輕中度升高,仍需立即停藥?;颊咴谕K幒蟀Y狀緩解,CK恢復(fù)正常,其后可再次用小劑量阿托伐他汀鈣治療,或換用肌毒性較小的他汀類藥物治療。

      2.2 他汀性肌病的臨床表現(xiàn) 肌病是他汀類藥物引起的最嚴(yán)重不良反應(yīng)之一,肌肉癥狀可在服藥后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)出現(xiàn),但常在開始服藥6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[8],臨床上可表現(xiàn)為典型的近端肢體肌痛、無力,全身疼痛,夜間抽筋,局部或全身痙攣痛、疲乏等。他汀類藥物引起的肌病臨床上按嚴(yán)重程度及CK是否升高分為3類:(1)肌痛,表現(xiàn)為肌肉組織疼痛或無力,以四肢近端肌肉明顯,不伴有CK增高。(2)肌炎,表現(xiàn)為有肌肉癥狀,同時(shí)伴有CK升高,如不及時(shí)停藥,可以發(fā)展為肌溶解。(3)橫紋肌溶解,為肌病最嚴(yán)重的階段,有肌肉癥狀,并伴有CK顯著升高(>10倍ULN),伴有血清肌紅蛋白水平顯著升高,出現(xiàn)尿色加深及肌紅蛋白尿,進(jìn)行性腎功能減退。

      2.3 他汀性肌病的發(fā)生率 目前關(guān)于他汀性肌病的發(fā)生率報(bào)道不一。美國食品藥品管理局(FDA)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告中顯示:每100萬他汀類藥物處方中有0.3~2.2/100萬張?zhí)幏桨l(fā)生肌病,0.3~13.5/100萬張?zhí)幏桨l(fā)生橫紋肌溶解(包括西立伐他汀)[9]。在一項(xiàng)包括7 249例患者的高劑量他汀類藥物降脂治療研究(PRIMO)中,約10.49%的患者出現(xiàn)肌肉癥狀,辛伐他汀的發(fā)生率最高,為18.2%,阿托伐他汀為14.9%,普伐他汀為10.9%,氟伐他汀最低,為5.1%[10]。美國他汀類藥物安全評估協(xié)會通過對21個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析,認(rèn)為盡管肌病是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng),但其發(fā)生率仍是較低的,約3%的患者出現(xiàn)肌痛,5/10萬人年出現(xiàn)肌炎,橫紋肌溶解率為1.6/10萬人年,其中10%是致命的[11]。但是由于臨床試驗(yàn)中研究對象的嚴(yán)格選擇,導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中他汀類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率偏低[12]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)他汀性肌病發(fā)生與種族有關(guān),加勒比海人和非洲黑人最易發(fā)生[13]。

      2.4 他汀類藥物引發(fā)肌病的可能機(jī)制 了解他汀類藥物肌毒性的機(jī)制對于有效預(yù)防和治療他汀性肌病有重要意義,但目前具體機(jī)制尚不十分明確。(1)細(xì)胞膜興奮性改變。他汀類藥物可抑制HMG-CoA還原酶活性,從而減少細(xì)胞膜合成所必需的膽固醇,影響肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動性[14-15],細(xì)胞膜流動性的改變可影響鈉、鉀、氯離子通道,從而改變細(xì)胞膜的興奮性。(2)線粒體功能異常和輔酶Q10(CoQ10)缺乏。CoQ10參與了線粒體呼吸鏈中電子的傳遞,在線粒體氧化磷酸化合成能量過程中起重要作用。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶的活性從而抑制甲羥戊酸的合成,使CoQ10生成減少,導(dǎo)致線粒體功能障礙,出現(xiàn)細(xì)胞異常代謝[16-18]。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可改變?nèi)樗崤c丙酮酸的比值,以致影響線粒體功能[19]。 (3) 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可使異戊二酸脂減少,導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+增多,從而激發(fā)線粒體調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡信號[20-21]。此外,一項(xiàng)研究認(rèn)為他汀類藥物促進(jìn)了酪氨酸的磷酸化,也導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加[20]。(4)基因因素。Vladutiu[22]發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者中,出現(xiàn)肌病者60%~85%在SLCO1B1上的C等位基因發(fā)生突變。Oh等[23]對比分析了133例不耐受他汀類藥物和158例耐受他汀類藥物者,發(fā)現(xiàn)CoQ10基因組突變導(dǎo)致他汀性肌病。Urso等[24]發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物時(shí)劇烈運(yùn)動可改變編碼泛素蛋白酶途徑的基因表達(dá),使Atrogin-1增加從而出現(xiàn)相關(guān)性肌病。

      2.5 他汀性肌病的防治 盡管他汀類藥物可降低冠心病的發(fā)生率及病死率,但由于其不良反應(yīng),約25%的血脂異?;颊咴诜?個(gè)月后停藥,2年后停藥率高達(dá)60%[25]。2001年西立伐他汀退市后有>20萬的血脂異常者停用他汀類藥物治療[26],為預(yù)防他汀性肌病,當(dāng)有以下高危因素時(shí)應(yīng)用他汀類藥物要尤其警惕[8,27-30]:(1)高齡(尤其>80歲),尤其是女性患者。(2)體型瘦小、虛弱;(3)多系統(tǒng)疾病,如肝損傷、腎損傷、甲狀腺功能低下、糖尿病、高三酰甘油血癥、代謝性肌病如肉毒堿棕櫚?;D(zhuǎn)移酶II缺乏、麥卡德爾病、肌磷酸化酶缺乏型糖原貯積病、糖原貯積?、粜?、肌腺(嘌呤核)苷酸脫氨酶缺乏癥;(4)特殊狀態(tài),如嚴(yán)重感染、休克、圍術(shù)期、創(chuàng)傷、劇烈運(yùn)動、酗酒;(5)合用特殊藥物:如合用貝特類、皮質(zhì)醇、奈法唑酮、抗真菌藥、環(huán)孢霉素、葡萄柚汁、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、維拉帕米、胺碘酮、華法林、煙酸制劑、非二氫吡啶類鈣通道抑制劑、秋水仙堿、地高辛等。(6)既往有他汀類藥物引起肌病的病史或肌病家族史。

      對于具有肌病危險(xiǎn)因素的患者,應(yīng)檢測基礎(chǔ)CK水平,但很多情況下CK輕度升高,因此并不推薦常規(guī)檢測CK[31]。 在他汀類藥物治療過程中應(yīng)密切注意患者的肌肉癥狀,并在用藥后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查肌酶譜,此后每3個(gè)月復(fù)查1次,1年以后每半年復(fù)查1次。(1)對于有肌肉癥狀且CK升高>10倍ULN或>10 000 U/L,應(yīng)立即停藥。(2)對于有肌肉癥狀且CK輕中度升高(3~10倍ULN,我國專家建議<5倍ULN[32])者,可在密切監(jiān)測下使用他汀類藥物治療(減量或維持原劑量)。(3)對于無癥狀但CK< 5倍ULN者,可調(diào)整他汀類藥物的劑量使LDL-C達(dá)標(biāo),同時(shí)密切監(jiān)測CK。(4)對于有癥狀但CK不升高或CK<5倍ULN者、無癥狀但CK>5倍ULN者,可停藥或減量,并監(jiān)測CK水平直至恢復(fù)正常。

      多數(shù)患者停藥2個(gè)月內(nèi)癥狀可緩解,CK恢復(fù)正常,可再次用小劑量他汀類藥物起始治療或換用其他他汀類藥物。40%的患者可耐受另一種他汀類藥物[33],尤其是肌毒性較小的氟伐他汀[34]、瑞蘇伐他汀[35]。

      若停藥2個(gè)月后癥狀無緩解或僅有部分緩解,應(yīng)考慮患者存在其他的導(dǎo)致肌病的狀況。若服用他汀類藥物后再次出現(xiàn)肌病,可再次停藥并換藥。一旦發(fā)生橫紋肌溶解,應(yīng)立即停用他汀類藥物,并開始充分水化及堿化尿液,必要時(shí)行血液透析,經(jīng)充分的支持治療后橫紋肌溶解多可恢復(fù),多數(shù)患者的腎損傷可恢復(fù)[36]。

      有建議使用CoQ10[37]和維生素D[38]預(yù)防和治療他汀性肌病,但目前缺乏充足的臨床證據(jù),因此對于他汀性肌病目前最有效的方法是停藥。

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