巨噬細(xì)胞具有顯著差異的特性，使它們在炎癥起始、擴(kuò)展和消退階段起著關(guān)鍵作用。經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(M1)產(chǎn)生促炎介質(zhì)，對抗入侵的病原體，并對宿主的組織損傷做出反應(yīng);而調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞(M2b)產(chǎn)生高水平的抗炎分子(如IL-10)和低水平的促炎細(xì)胞因子(如IL-12)，對炎癥反應(yīng)的消退至關(guān)重要。因而這一領(lǐng)域的關(guān)鍵問題是探討如何促進(jìn)調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞在炎癥部位形成，從而阻止和(或)減輕慢性炎癥疾病和自身免疫病。英國科學(xué)家Clark 等發(fā)現(xiàn)鹽誘導(dǎo)性激酶(salt-inducible kinases，SIKs)能限制調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞的形成，而抑制SIKs 可顯著地誘導(dǎo)許多調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞的特征性標(biāo)志物表達(dá)的上調(diào)，進(jìn)而極大刺激IL-10 和其他抗炎分子的產(chǎn)生。SIK 抑制劑通過誘導(dǎo)cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄輔激活物3(CREB-regulated transcriptional coactivator 3，CRTC3)脫磷酸化，使其與14-3-3 蛋白解聚并轉(zhuǎn)位入核，增強(qiáng)由CREB 操控的基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)IL-10 的生成。重要的是，在表達(dá)SIK2 的抗藥突變體的巨噬細(xì)胞中，SIK抑制劑促進(jìn)IL-10 生成的作用會失效。上述結(jié)果確認(rèn)了SIKs 是一種關(guān)鍵的分子開關(guān)，抑制SIKs 可使巨噬細(xì)胞重編程，轉(zhuǎn)換為抗炎表型。SIK 抑制劑對于巨噬細(xì)胞功能的這一驚人效應(yīng)提示靶向這些蛋白激酶的藥物可能對炎癥和自身免疫性疾病具有潛在的治療作用。