韓小年 尤海生 喬寶安 何建偉

1.西安市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室，陜西西安 710003；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西西安 710061

抗生素相關(guān)性腸炎是指抗生素使用不當(dāng)或濫用導(dǎo)致的一種急性腸道炎癥，臨床又稱為偽膜性腸炎。隨著抗生素的廣泛使用，偽膜性腸炎越來越常見，發(fā)病率也逐年提高。由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，抗生素相關(guān)性腸炎很容易被誤診為普通細(xì)菌感染而加用抗生素，導(dǎo)致病情加重，病情嚴(yán)重者可因急性嚴(yán)重腹瀉、脫水和并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡，病死率為15%～20%[1]。本文從臨床藥師的角度出發(fā)，對1例抗生素相關(guān)性腸炎病例治療時的臨床思維、藥學(xué)監(jiān)護及患者的臨床轉(zhuǎn)歸進行歸納總結(jié)，希望增加臨床醫(yī)師對此類病例的關(guān)注程度；同時為參與藥物治療工作的臨床藥師提供參考，并提高臨床思維能力。

1 病例資料

患者，男，69歲，間斷咳嗽3周，腹痛、腹瀉3 d余。3周前因咳嗽、咳痰，曾經(jīng)驗給予“青霉素、頭孢哌酮舒巴坦鈉”抗感染治療，癥狀無明顯緩解，5 d前呼吸科門診予以“帕珠沙星靜點、頭孢地尼口服”經(jīng)驗抗感染治療，3 d前出現(xiàn)腹痛，伴腹瀉，并繼續(xù)靜脈滴注帕珠沙星抗感染，癥狀無緩解，腹瀉每日達(dá)10余次，伴黏液、膿血便，于2012年2月24日住院?；颊呒韧w健，無高血壓、糖尿病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；無手術(shù)、外傷史；無食物、藥物過敏史。入院查體：體溫35.7℃、脈搏82次/min、呼吸 21次/min、血壓140/86 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神志清楚，精神差，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹平坦，無腹壁靜脈曲張，觸軟，無肌緊張，臍周壓之不適，腸鳴音4～6次/min，雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）2.44×109個/L，中性粒細(xì)胞（N）61.2%，紅細(xì)胞（RBC）4.12×1012個/L，血紅蛋白（HGB）130 g/L，血小板（PLT）154×109個/L，糞常規(guī)：黃色稀狀，隱血陰性，白細(xì)胞0～2個/HP，尿常規(guī)正常。電解質(zhì)、腎功、血糖正常。肝功：總膽紅素17.4 μmol/L，間接膽紅素12.4 μmol/L，尿素氮4.03 mmol/L，血沉18 mm/h，C反應(yīng)蛋白11.9 mg/L。初步診斷：腹瀉待查；偽膜性腸炎？急性細(xì)菌性痢疾？潰瘍性結(jié)腸炎？

2 臨床藥師的臨床思維、分析及藥學(xué)監(jiān)護

2.1 詢問病史

由于臨床藥師參與了患者的接診，經(jīng)過詢問病史得知，患者3周前先后使用青霉素治療3 d、頭孢哌酮舒巴坦鈉治療4 d，共7 d，5 d前又給予“帕珠沙星靜點、頭孢地尼口服”抗感染治療第2天后出現(xiàn)腹瀉，大便次數(shù)多達(dá)3～5次，患者看頭孢地尼說明書有腹瀉的不良反應(yīng)，于是于腹瀉當(dāng)晚自行停止服用頭孢地尼，堅持3 d的帕珠沙星靜滴。第3天治療結(jié)束后咳嗽基本好轉(zhuǎn)，偶咳，但出現(xiàn)膿血便，患者自述為痢疾樣大便，精神緊張，于是急來我院消化科門診就診，當(dāng)時門診的實驗室檢查情況：血常規(guī)示：WBC 4.8×109/L，N 81.3%；便常規(guī)：紅色，隱血陽性，紅細(xì)胞0～2個/HP，白細(xì)胞15～20個/HP；于是繼續(xù)靜脈滴注帕珠沙星（四川奧邦藥業(yè)有限公司，批號：110708），口服雙歧四聯(lián)活菌（杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，批號：201201047）、腸胃舒膠囊（云南優(yōu)克制藥公司，批號：110803）、思密達(dá)[博福-益普生（天津）制藥有限公司，批號：A0572]等調(diào)節(jié)菌群，支持對癥治療。此方案治療1 d后患者腹瀉無好轉(zhuǎn)，初為黃色稀水樣，后為黏液、膿血便，糞便上偶有漂浮物，每日10余次，伴里急后重感，便后腹痛可緩解?；颊吒畜w虛，精神差且極度緊張再次來我院消化科門診就診并入院治療。

2.2 臨床思維

藥師詢問病史后產(chǎn)生了以下疑問：①患者先后使用了11日不同品種的抗生素，應(yīng)該警惕是否為菌群失調(diào)引起的抗生素相關(guān)性腹瀉的不良反應(yīng)?？股厥褂枚嗑每梢砸鹂股叵嚓P(guān)性腹瀉。什么樣的人群使用抗生素后容易出現(xiàn)菌群失調(diào)引起腹瀉的不良反應(yīng)。抗生素引起的菌群失調(diào)性腹瀉與偽膜性腸炎有什么聯(lián)系。②患者平時注意飲食衛(wèi)生，此次腹瀉無不潔飲食史，癥狀嚴(yán)重，為黏液、膿血便、并多達(dá)一天十幾次，糞便上偶有漂浮物，該如何診斷。③患者3 d前門診檢查血常規(guī)：WBC 4.8×109/L，N 81.3%；便常規(guī)：紅色，隱血陽性，紅細(xì)胞 0～2個/HP，白細(xì)胞 15～20個/HP；臨床癥狀是黏液、膿血便，從血、便常規(guī)以及患者臨床大便癥狀，是用感染性腹瀉還是抗生素相關(guān)性腹瀉來解釋。④在繼續(xù)靜滴帕珠沙星、調(diào)節(jié)菌群等治療后癥狀無緩解，3 d前消化科門診抗感染治療方案是否妥當(dāng)。⑤抗生素相關(guān)性腸炎怎么診治。

2.3 文獻(xiàn)參考

經(jīng)過參考大量的文獻(xiàn)：抗生素引起的腸道病變根據(jù)感染程度及臨床情況分為無癥狀攜帶、單純性抗生素相關(guān)性腹瀉、無偽膜形成的腹瀉、偽膜性腸炎、爆發(fā)型結(jié)腸炎五個臨床類型[2]?？砂l(fā)生于抗生素使用后的5～10 d，也可早到使用后數(shù)小時或遲到使用抗生素治療后6～8周[3]。盡管偽膜性腸炎的高危因素有年老、住院、用抗生素、免疫力低下，在健康成人中用單一、常用抗生素亦有可能造成偽膜性腸炎[4]。偽膜性腸炎患者實驗室檢查多有血WBC總數(shù)及N增高，便常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均為陰性，大便常規(guī)鏡檢：可有WBC、膿細(xì)胞、RBC，后期糞便潛血多為陽性，臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、水樣便、黏液便、膿血便，偶可見到偽膜，少數(shù)患者會出現(xiàn)發(fā)熱、脫水、電解質(zhì)紊亂及酸中毒等[3-5]，上述確診標(biāo)準(zhǔn)與此患者實驗室檢查、臨床表現(xiàn)相一致。引起藥物不良反應(yīng)的抗菌藥物類別中，頭孢菌素起效快，患者滿意度高，用量大；喹諾酮類因其抗菌譜廣，抗菌活性強，不需要做皮試而廣泛使用導(dǎo)致這兩類藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)排居前列[6]，臨床應(yīng)高度注意抗菌藥物引起的不良反應(yīng)。

2.4 分析及建議

由于抗生素相關(guān)性腹瀉缺乏快速簡便而又特異性的診斷指標(biāo)，而門診患者一般應(yīng)用抗生素療程不會很長，即使是抗生素引起的腹瀉，也是癥狀很輕，很少發(fā)展為偽膜性腸炎，所以很少在門診診斷抗生素相關(guān)性腸炎或者偽膜性腸炎，臨床醫(yī)生會不會受思維定勢的影響而誤診為普通細(xì)菌感染甚至細(xì)菌性痢疾而加用抗生素，導(dǎo)致病情加重？臨床藥師高度懷疑抗生素相關(guān)性腹瀉或偽膜性腸炎。于是與醫(yī)生進行交流溝通，并建議醫(yī)生暫不予抗生素抗感染治療，醫(yī)生接受臨床藥師用藥建議并給予調(diào)節(jié)菌群、維持水、電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。因該患者拒絕腸鏡檢查，不能進一步確診是否是抗生素相關(guān)性腸炎或發(fā)展為偽膜性腸炎。但該患者病情嚴(yán)重，只能作為試驗性的治療，經(jīng)過查文獻(xiàn)建議醫(yī)生“給予甲硝唑（山西亞寶制藥，批號：120105），po，0.25 g，4 次/d”。 另也有文獻(xiàn)報道用小檗堿、氧氣灌腸療法治療抗生素相關(guān)性腹瀉也取得了良好的臨床效果[7-8]，但臨床資料有限，僅屬于個案報道，未采用此治療方法。

2.5 藥學(xué)監(jiān)護計劃

由于藥物間的相互作用以及不良反應(yīng)，可能會引起患者的某些不適、化驗結(jié)果的異常以及臨床癥狀的特殊改變，在治療過程中臨床藥師主要針對以下幾方面做好藥學(xué)監(jiān)護：

2.5.1 關(guān)于甲硝唑使用監(jiān)護 ①服用甲硝唑期間以及停藥后至少3 d內(nèi)不宜飲用含乙醇飲料，因可引起腹部痙攣、惡心、嘔吐、頭痛、面部潮紅等。嗜酒者如同時應(yīng)用雙硫侖和甲硝唑可出現(xiàn)精神癥狀，故應(yīng)用雙硫侖者至少2周內(nèi)不宜應(yīng)用本品?；颊?周前應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉具有雙硫侖樣作用，其平均半衰期約為1.7 h，現(xiàn)經(jīng)過3周已代謝完全，但使用過程中仍密切關(guān)注此方面不良反應(yīng)。②在大劑量服用[＞300 mg/（kg·d）]時會引起癲癇發(fā)作和周圍神經(jīng)病變，后者主要表現(xiàn)為指端麻木和感覺異常，如用藥后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)時應(yīng)及時停藥。③甲硝唑可有發(fā)熱、尿色發(fā)黑等不良反應(yīng)，可能為本品代謝物所致[9]。④由于艱難梭菌主要局限在結(jié)腸內(nèi)，所以最理想的給藥途徑應(yīng)為口服，如果必須采用靜脈注射，只有甲硝唑有效，因為藥物可以在結(jié)腸內(nèi)達(dá)到中等濃度。⑤治療療程要足，一般連續(xù)7～10 d，過早停藥可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。

2.5.2 關(guān)于止瀉藥用藥監(jiān)護 在治療抗生素相關(guān)性腸炎時，應(yīng)避免使用復(fù)方苯乙哌啶、阿托品以及麻醉止痛劑等抑制腸蠕動的藥物。因其可延長抗生素與結(jié)腸黏膜接觸的時間，甚至引起中毒性巨結(jié)腸等并發(fā)癥的發(fā)生。

2.6 臨床轉(zhuǎn)歸

入院第2天，查腹部B超：肝膽脾胰聲像圖未見異常；心電圖正常；血沉18 mm/h，C反應(yīng)蛋白11.9 mg/L，患者血沉稍快，C反應(yīng)蛋白稍高，提示有感染可能，與醫(yī)生溝通認(rèn)為，患者此次發(fā)病無不潔飲食史，感染可能性比較小，繼續(xù)原方案治療，密切觀察病情。入院第3天，患者腹瀉次數(shù)減少，解黃色糊狀便5次，食欲、精神差。入院第5天，患者晨解黃色成形便一次，無黏液膿血，無腹痛，小便量可。查體：患者雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹軟，全腹無明顯壓痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，腸鳴音2次/min，雙下肢無水腫，予以出院。1周后隨訪，無不適。

3 討論

3.1 臨床診療分析

該患者出現(xiàn)抗生素相關(guān)性腸炎有以下幾方面原因：①病史詢問不詳細(xì)；②臨床醫(yī)師對門診患者的診治很容易受到思維定勢的影響；③抗生素相關(guān)性腸炎的診斷缺乏特異性的臨床診斷指標(biāo)；④該患者為老年患者，胃腸道的消化功能和保護屏障較弱。關(guān)于抗生素相關(guān)性腸炎的診斷，組織培養(yǎng)并行毒素分析為偽膜性腸炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最為敏感的實驗，但是大多數(shù)實驗室不提供組織培養(yǎng)分析，且其要待24～48 h后才可得到結(jié)果[10-11]。臨床診斷抗生素相關(guān)性腸炎、偽膜性腸炎還可依據(jù)其在腸鏡下的特殊表現(xiàn)。連續(xù)直接涂片查糞便桿球菌比例是一種最簡單而方便的方法，正常人糞便桿球菌比例為（3.5～5.0）:1，如果比例達(dá)到或接近1:1或倒置，即可診斷此病，但是臨床醫(yī)師往往由于思維定勢不做相關(guān)檢驗導(dǎo)致無法確診。

3.2 藥學(xué)思維的培養(yǎng)

臨床藥師在隨醫(yī)生查房查體過程中，如發(fā)現(xiàn)與治療預(yù)期效果相違背的情況下，一定要從藥學(xué)的角度，比如藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用、禁忌證、藥代動力學(xué)方面考慮，通過仔細(xì)詢問病史，找出在用藥過程中出現(xiàn)的與患者本次就診以及病情發(fā)展相一致的臨床資料。

臨床診治思維要開闊，不囿于常規(guī)思維，如常規(guī)的經(jīng)驗治療方案未取得應(yīng)有的效果時，應(yīng)通過參考大量的國內(nèi)外文獻(xiàn)，對比各種實驗室生化檢查、輔助檢查以及臨床癥狀來判斷診斷是否正確，是否需要修正診斷，并及時與醫(yī)生進行交流溝通，保證患者用藥安全和療效。

3.3 合理用藥咨詢門診的重要性

在患者發(fā)生與用藥目的無關(guān)的不良反應(yīng)時，應(yīng)及時咨詢醫(yī)師或藥師并得到相應(yīng)的治療幫助，可以提高治療效果和患者的用藥依從性，減少患者的痛苦和治療費用，并降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，這一點對于醫(yī)療安全尤其重要。

3.4 老年患者的特殊性

老年人由于基礎(chǔ)疾病多、免疫功能低下、消化功能減弱，腸道的生態(tài)平衡容易遭到破壞，更易發(fā)生抗生素相關(guān)性腸炎。因此應(yīng)加強支持、營養(yǎng)、鍛煉，提高機體抵抗力，臨床治療過程中不應(yīng)該頻繁盲目地更換抗生素以及無原則地延長治療過程。必須合理使用抗生素，以減少抗生素相關(guān)性腸炎的發(fā)生。

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