楊先建

肝臟作為人體最大的消化器官，是機(jī)體新陳代謝最活躍的器官。應(yīng)用治療劑量時(shí)，藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)會(huì)對(duì)肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，這就是藥物性肝損害，也稱為藥物性肝炎(DILI)。由于藥物性肝炎表現(xiàn)多樣，缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，所以在臨床工作中極易出現(xiàn)漏診和誤診。對(duì)我院近3年間收治的藥物性肝炎進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)，以便于在臨床工作中早診斷、早治療，合理治療，防止漏診及誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院消化內(nèi)科自2009年10月至2012年10月期間收治的75例患者中，其中男48例，女27例，年齡5～67歲，平均年齡42.3歲。年齡＞60歲23例。

1.2 診斷方法、標(biāo)準(zhǔn)及分類(lèi) 結(jié)合患者用藥史、臨床癥狀、血常規(guī)、肝功能、病毒標(biāo)志物、肝臟超聲等資料，75例患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。按分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2］，將藥物性肝炎分 3 型:①肝細(xì)胞損傷型，即ALT＞2 uLN(正常上限)，此類(lèi)型40例，(2)膽汁淤積型，即ALT＞2 uLN，ALT/AKP≤2，此類(lèi)型15例，(3)混合型，即ALT和AKP均＞2 uLN，且ALT/AKP介于2～5之間，此類(lèi)型20例。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 所有患者均有不同程度的納差、乏力、惡心、肝區(qū)不適，少部分患者伴有發(fā)熱、黃疸、皮疹及淋巴結(jié)腫大，尤以老人和兒童表現(xiàn)較為突出。

2.2 導(dǎo)致藥物性肝炎的藥物 在所統(tǒng)計(jì)病例中，導(dǎo)致肝損害最常見(jiàn)的藥物中，其中藏藥為居之首，其次為抗結(jié)核藥，解熱鎮(zhèn)痛藥，激素藥等，共計(jì)12大類(lèi)50余種藥物，其中中藏藥(中藥、藏藥)26例(34.67%);抗結(jié)核藥18例(24.00%);解熱鎮(zhèn)痛藥9例(12.00%);抗感染藥5例(6.67%);激素藥4例(5.33%);抗腫瘤藥3例(4.00%);其他10例(13.33%)。

2.3 用藥致肝損害出現(xiàn)時(shí)間 不同藥物及個(gè)體不同引起肝損害的時(shí)間有所差別。75例患者發(fā)病時(shí)間最短3 d，最長(zhǎng)10個(gè)月，其中大部分病例在2周～2月之間。

2.4 治療與預(yù)后 75例患者經(jīng)診斷為藥物性肝炎后立即停用致肝損害的藥物，積極給予保肝，退黃，解毒，支持對(duì)癥治療。主要使用還原型谷胱甘肽，甘草酸制劑，門(mén)冬氨酸鉀鎂等保肝、護(hù)肝藥物。75例患者經(jīng)治療7～21 d(平均住院11 d)，治愈52例，好轉(zhuǎn)17例，自動(dòng)出院(含轉(zhuǎn)院、死亡)6例。

3 討論

藥物性肝損害分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種。前者一般通過(guò)自由基或代謝中間產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞損傷，?？深A(yù)測(cè)，毒性與劑量成正比，自暴露于藥物到出現(xiàn)肝損之間潛伏期通常較短，診斷相對(duì)較為容易。抗結(jié)核藥屬可預(yù)測(cè)性肝損害藥。

大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測(cè)性，其發(fā)生機(jī)制可分為代謝特異體質(zhì)和過(guò)敏特異體質(zhì)兩類(lèi)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，代謝特異體質(zhì)與個(gè)體的CYP450遺傳多態(tài)性密切相關(guān)。而過(guò)敏特異體質(zhì)或免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害，通常是藥物中間代謝物通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞(如樹(shù)突狀細(xì)胞)作用，經(jīng)HLA-Ⅰ類(lèi)抗原激活特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，本類(lèi)藥物性肝損傷與劑量無(wú)關(guān)，不可預(yù)測(cè)，潛伏期不定，診斷較為困難。部分中藏藥、抗感染藥等屬不可預(yù)測(cè)性肝損害藥物。

中、藏藥成為當(dāng)下肝損傷的主要?dú)⑹?，緣于人們?cè)谡J(rèn)識(shí)上存在誤解?？傉J(rèn)為中藏藥安全，不良反應(yīng)少，對(duì)身體損害小，運(yùn)用中藏藥的人越來(lái)越多。此類(lèi)藥物導(dǎo)致肝損害的比例相對(duì)較高。中藥所制藥物性肝炎的機(jī)制中以中毒性肝損害為主，中藥中的生物堿，毒性植物蛋白等作用于CYP2E1引起脂質(zhì)過(guò)氧化消耗谷胱甘肽，損傷了線粒體，或與組織DNA(RNA)酶和蛋白質(zhì)結(jié)合引起細(xì)胞壞死和凋亡［3］。我院所處轄區(qū)位于川西高原北部，藏醫(yī)倍受親睞。近年來(lái)，大量藏醫(yī)藥資源的挖掘與利用，特別在藏區(qū)民間，個(gè)體醫(yī)生私自配制藏藥導(dǎo)致肝損害的情況時(shí)有發(fā)生。由于藏藥除含植物藥，動(dòng)物藥外，還含部分礦物質(zhì)及重金屬。由于民間大多遵從個(gè)人經(jīng)驗(yàn)制作藏藥，缺乏組分藏藥研制過(guò)程中嚴(yán)格控制其有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)和穩(wěn)定性指標(biāo)［4］。

除中藏藥導(dǎo)致肝損害外，不可忽視的還有抗結(jié)核藥。此類(lèi)藥物多為可預(yù)測(cè)性肝損害藥物。近年來(lái)，尤其服用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、吡嗪酰胺按比例配制的組裝藥導(dǎo)致肝損害的比例有所上升。針對(duì)老人、兒童而言，劑量偏大，且未能密切監(jiān)測(cè)肝功能，結(jié)果顧此失彼，導(dǎo)致藥物性肝炎發(fā)生。特別是中老人，隨著年齡的增大，生理功能逐漸減退，機(jī)體對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，微粒體酶系統(tǒng)活性減低，肝血流減少等原因造成中老年的患病率增高。

治療中立即停用肝損害藥物，避免使用已知或可能導(dǎo)致肝損害的藥物是關(guān)鍵。臥床休息，加強(qiáng)保肝、護(hù)肝治療。治療中較為常用的藥物包括還原型谷胱甘肽，甘草酸制劑，門(mén)冬氨酸鉀鎂等。還原型谷胱甘肽除具有促進(jìn)藥物在2相反應(yīng)中的生物特性外，同時(shí)由于還原型谷胱甘肽上的半胱氨酸含有活性的-SH基，可參與抗氧化等多重生化反應(yīng)，促進(jìn)藥物代謝和炎癥的恢復(fù)。在治療過(guò)程中，還原型谷胱甘肽聯(lián)合門(mén)冬氨酸鉀鎂治療藥物性肝炎較單一使用療效更突出。我院根據(jù)文獻(xiàn)［5］報(bào)道，采用聯(lián)合用藥使大部分患者住院時(shí)間明顯縮短。

［1］Feidman M，Sleisenger MH，Scharschmidt BF.Sleisenger＆ Fordtran's gastro-intestinal and liver disease.北京:科學(xué)出版社，2001:1221-1253.

［2］Benehiou C.Criteria of drug-induced liver disorders report of an international consensus meeting.J Hepatol，1990，11:272-276.

［3］李欽民.藥物性肝病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.實(shí)用肝病雜志，2005，8(2):124-125.

［4］王智森，高飛.組分藏藥的構(gòu)建與研究方法.世界科學(xué)技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2011，13(6):1009-1012.

［5］路秀萍.還原型谷胱甘肽聯(lián)合門(mén)冬氨酸鉀鎂治療藥物性肝炎臨床觀察.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6(2):72-73.