李光強(qiáng)，李濟(jì)洋，張玉杰，徐文清

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所天津市分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192

丹參是一味常用的傳統(tǒng)的中藥材。根據(jù)中醫(yī)理論丹參具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養(yǎng)血安神等功效?，F(xiàn)代研究表明丹參中有多種藥理活性物質(zhì)如:丹參酮(tanshinone)Ⅰ、ⅡA、ⅡB，隱丹參酮(cryptotanshinone)，異丹參酮(isotanshinone)，異隱丹參酮(isocryptotanshi-none)，羥基丹參酮(hydroxytanshinone)ⅡA等。除傳統(tǒng)中醫(yī)中藥臨床早已應(yīng)用外，現(xiàn)代已經(jīng)有丹參注射液及中藥片劑在臨床廣泛應(yīng)用于心血管疾病。近幾年研究表明丹參酮具有抗炎、抗氧化、能夠引起多種癌細(xì)胞凋亡并具有一定的細(xì)胞毒作用等。關(guān)于抗炎抗、氧化等方面作用的綜述已有報(bào)道，本文以丹參酮對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的作用和作用靶點(diǎn)進(jìn)行綜述，將對(duì)丹參酮類化合物的現(xiàn)代抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

1.1 乳腺癌細(xì)胞

丹參酮能夠抑制BT-20、MDA-MB-231、monocyte U937等多種乳腺癌細(xì)胞的增殖，小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:與對(duì)照組相比(20和60 mg/kg)連續(xù)90天用藥小鼠的腫瘤組織的大小和重量都有所減?。?］。而且研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA與他莫西芬比較，丹參酮ⅡA對(duì)雌激素反應(yīng)陽(yáng)性和陰性的乳腺癌細(xì)胞都有較好的抑制作用［2］。

Zhang PR等研究了丹參酮ⅡA對(duì)MCF-7和MDA-MB-231兩種細(xì)胞的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)兩種細(xì)胞的抑制都具有時(shí)間和劑量的依賴性IC50 0.25 microg/mL［1］。

丹參酮ⅡA能夠增加BT-20人類乳腺癌細(xì)胞caspase 12，GADD153，caspase 3，phospho-JNK，phospho-p38 and Bax，蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bcl-xl and phospho-ERK的表達(dá)，說(shuō)明丹參酮ⅡA治療乳腺癌的分子機(jī)制可能是通過(guò)雌激素抑制和MAPK途徑的凋亡誘導(dǎo)作用和增殖抑制作用［3］。

細(xì)胞的粘附分子參與炎癥反應(yīng)，而且對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起了重要的作用。丹參酮Ⅰ能夠抑制人類乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。而且能夠劑量依賴的抑制ICAM-1和VCAM-1在臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)。丹參酮Ⅰ預(yù)處理后能夠明顯的降低monocyte U937和MDA-MB-231細(xì)胞粘附到臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞上。丹參酮Ⅰ還能夠抑制MDAMB-231細(xì)胞 TNF-α引發(fā)的 VEGF的產(chǎn)生和由VEGF介導(dǎo)的血管成形作用［4］。由此可見(jiàn)丹參酮抑制乳腺癌細(xì)胞有多條作用途徑、多個(gè)靶點(diǎn)。

1.2 肝癌細(xì)胞

丹參酮對(duì)多種肝臟腫瘤細(xì)胞(如肝癌J5細(xì)胞、BEL-7402細(xì)胞)都有抑制其增殖分裂和轉(zhuǎn)移作用。對(duì)其作用機(jī)制的研究主要集中于誘導(dǎo)凋亡和有絲分裂阻滯的作用上。

丹參酮ⅡA在體外和體內(nèi)都能夠有效的抑制肝癌細(xì)胞(HCC)的增殖和轉(zhuǎn)移，并具有時(shí)間和劑量的依賴性。在0.5 mg/L時(shí)就表現(xiàn)出抑制作用，1 mg/L時(shí)抑制率為53.15%，在34、48、72 h時(shí)的連續(xù)觀測(cè)發(fā)現(xiàn)72 h時(shí)的抑制效果最好。其作用機(jī)制可能與抑制MMP2和MMP9有關(guān)，也可能通過(guò)NF-kappa B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起到抑制作用［5］。

丹參酮ⅡA能夠通過(guò)增加肝癌J5細(xì)胞的小鼠模型的Bax和Caspase3的表達(dá)，下調(diào)CD31的表達(dá)，增加鈣網(wǎng)織蛋白、caspase 12、GADD153蛋白的表達(dá)來(lái)抑制肝癌Hep-J5細(xì)胞的增殖［6，7］。丹參酮ⅡA對(duì)BEL-7402細(xì)胞表現(xiàn)出劑量和時(shí)間依賴的細(xì)胞凋亡作用和G0/G1的有絲分裂阻滯作用，而且能夠增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，降低線粒體膜電勢(shì)，上調(diào)Bad和MT 1A mRNA的表達(dá)。說(shuō)明了丹參酮ⅡA引起的肝癌細(xì)胞的凋亡是通過(guò)鈣離子依賴的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑和 MT 1A的表達(dá)上調(diào)發(fā)揮作用［8］。Xian-HuaChe等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠誘導(dǎo)肝臟星形細(xì)胞(肝臟纖維化的前期階段)的凋亡，其作用途徑有S分裂期阻滯，伴隨有線粒體細(xì)胞色素C釋放的胞漿、caspase-3釋放、Bax/Bcl-2蛋白比率升高、細(xì)胞周期蛋白A和E及cdk2的下調(diào)抑制增殖引發(fā)的凋亡［9］。

EGFR和EGF分別是受體型絡(luò)氨酸激酶及其配體。Zhai XM等對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞SMMC-7721研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠降低肝臟腫瘤細(xì)胞EGFR和EGF的表達(dá)，而這或許是其抗腫瘤作用的一條途徑［10］。

由此看出丹參酮抑制癌細(xì)胞增殖的作用，與其誘導(dǎo)凋亡、阻滯細(xì)胞有絲分裂作用密切相關(guān)。以細(xì)胞絲分裂阻滯作用為靶作用，以丹參酮為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾，將有可能成為很有前景的抗腫瘤藥物的研究方向。

1.3 宮頸癌細(xì)胞

Tai-Long Pan課題組等通過(guò)功能蛋白質(zhì)組學(xué)大量研究探究丹參酮ⅡA作用于Hela細(xì)胞的分子靶點(diǎn)，研究結(jié)果證明了丹參酮ⅡA通過(guò)干擾微管的聚集使Hela細(xì)胞生長(zhǎng)周期阻滯于G2/M期進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡［11］。Lingli Zhou等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠阻止細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而通過(guò)線粒體凋亡途徑引起凋亡。與長(zhǎng)春新堿和紫杉醇相比丹參酮ⅡA是通過(guò)干擾有絲分裂M期的紡錘體發(fā)揮作用而不是作用于微管。丹參酮ⅡA在阻止細(xì)胞有絲分裂進(jìn)而引發(fā)凋亡的速度上要比長(zhǎng)春新堿和紫杉醇更快［12］。這為丹參酮的抗腫瘤研究提供了較明確的作用靶點(diǎn)。

1.4 前列腺癌細(xì)胞

Won等對(duì)丹參酮ⅡA的抗前列腺癌的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，證實(shí)了丹參酮ⅡA通過(guò)線粒體依賴的凋亡途徑引發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)磷酸肌醇3-Kinase/AKT途徑也參與其凋亡作用［13］。Suk-Hyun Won等對(duì)丹參酮ⅡA引起的LNCaP G1期停滯有針對(duì)性的研究，通過(guò)p53信號(hào)通路的阻斷和雄激素受體的敲除用藥對(duì)比研究，結(jié)果表明丹參酮ⅡA能夠通過(guò)激活p53信號(hào)通路，抑制雄性激素受體的表達(dá)來(lái)發(fā)揮細(xì)胞周期阻滯的作用［14］。

1.5 肺癌細(xì)胞

丹參酮Ⅰ與丹參酮ⅡA抗腫瘤作用機(jī)理有所不同，丹參酮ⅡA能夠引起癌細(xì)胞的凋亡，而丹參酮Ⅰ不具有直接的細(xì)胞毒活性。丹參酮Ⅰ在體外體內(nèi)試驗(yàn)都表現(xiàn)出抗腫瘤活性，其作用機(jī)制可能通過(guò)白介素-8，Ras-mitogen-activated蛋白激酶，和 Rac1信號(hào)傳導(dǎo)途徑［15］。Yanli Li等評(píng)價(jià)了隱丹參酮、丹參酮Ⅰ及丹參酮ⅡA體外抑制肺癌細(xì)胞增長(zhǎng)的活性，發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ的抑制作用最強(qiáng)。通過(guò)基因敲除，敲除掉Aurora A基因能夠使丹參酮Ⅰ的體外活性大大的降低。說(shuō)明Aurora A是丹參酮Ⅰ非常重要的作用位點(diǎn)。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ的抑制作用具有時(shí)間和劑量依賴關(guān)系。200 mg/kg的劑量能夠使腫瘤重量減少34%(P ＜0.05)［16］。

丹參酮ⅡA引起人類非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的凋亡，相關(guān)研究對(duì)細(xì)胞周期線粒體膜電勢(shì)、鈣離子活性、氧自由基的釋放，p53，Bax，Bcl-2和 beta-actin蛋白的表達(dá)進(jìn)行了研究測(cè)定，發(fā)現(xiàn)鈣離子濃度增加，氧自由基釋放，線粒體膜電勢(shì)降低，p53和Bax蛋白的表達(dá)增加，Bax/Bcl-2，的比率上調(diào)，但是proto-oncogene bcl-2 的表達(dá)明顯降低［17，18］。

NQO1是一個(gè)抗癌藥的作用靶點(diǎn)，F(xiàn)ang Liu等利用NQO1+A549細(xì)胞和NQO1-H596細(xì)胞(isogenically matched NQO1 transfected and negative H596 cells)對(duì)丹參酮的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示丹參酮ⅡA能夠引發(fā)NQO1+A549細(xì)胞產(chǎn)生大量的ROS、DNA破壞、及顯著的細(xì)胞凋亡，但在NQO1 H596細(xì)胞中并沒(méi)有這些現(xiàn)象。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)利用抑制或封閉NQO1能夠顯著的逆轉(zhuǎn)丹參酮ⅡA的誘導(dǎo)凋亡作用。說(shuō)明NQO1是丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的一個(gè)高選擇性靶點(diǎn)［19］。由此看出可以NQO1為靶點(diǎn)研究新的抗腫瘤藥物，丹參酮ⅡA將是一個(gè)較好的先導(dǎo)化合物。

1.6 白血病

Xiao-Dan Liu等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ能夠抑制U937，THP-1和SHI 1三種白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，其誘發(fā)凋亡的作用具有時(shí)間和劑量依賴性。其作用機(jī)制與活化caspase-3，抑制 hTERT mRNA的表達(dá)，抑制端粒酶活性，下調(diào)生存素的表達(dá)有關(guān)［20］。丹參酮Ⅰ誘發(fā)骨髓白血病細(xì)胞凋亡主要與線粒體膜電勢(shì)的干擾、Bax的表達(dá)上調(diào)、Caspase-3的活化相關(guān)，而這些過(guò)程與PI3K/Akt/survivin信號(hào)傳導(dǎo)途徑有很高的相似性［21］。

Chang Liu等在基因表達(dá)方面研究了丹參酮ⅡA對(duì)五種白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒活性(誘導(dǎo)凋亡)。發(fā)現(xiàn)對(duì)U-937細(xì)胞的細(xì)胞毒活性最強(qiáng)。給藥后發(fā)現(xiàn)有366種基因與丹參酮的作用有重要的聯(lián)系。在這些基因中CCL2在給藥前高表達(dá)，給藥后有顯著的降低，并具有劑量依賴關(guān)系。L-sulforaphane(LSFN)一個(gè)孕烷受體的抑制劑應(yīng)用后能夠降低丹參酮ⅡA的作用，說(shuō)明丹參酮ⅡA誘導(dǎo)的凋亡或許與活化孕甾烷受體，從而抑制 NF-κB的活性，下調(diào)CCL2 的表達(dá)有關(guān)［22］。

Kaiji Zhang等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA誘導(dǎo)急性早幼粒白血病細(xì)胞NB4和MR2細(xì)胞分化的同時(shí)伴隨有C/EBPβ和CHOP的升高，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明C/EBPβ對(duì)誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的分化具有很重要的作用，而CHOP是作為分化的負(fù)調(diào)節(jié)因子參與調(diào)節(jié)分化［23］。Li，Jian等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA和三氧化二砷能夠協(xié)同誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞的凋亡，因此得出丹參酮能夠協(xié)調(diào)三氧化二砷應(yīng)用于白血病治療并具有降低毒性的優(yōu)勢(shì)［24］。

1.7 胃癌細(xì)胞

丹參酮ⅡA對(duì)體外細(xì)胞模型和小鼠胃癌模型具有一定的抗腫瘤活性［25］。Qi-Fu Li等研究了丹參酮對(duì)胃癌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)核苷磷酸酶是一個(gè)有效的抗腫瘤分子靶點(diǎn)。這些化合物能夠使核苷磷酸酶從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移的細(xì)胞基質(zhì)中，從而下調(diào)細(xì)胞核基質(zhì)中的核苷磷酸酶，還通過(guò)調(diào)節(jié)幾個(gè)致癌基因和抑制癌癥的基因來(lái)發(fā)揮其抗癌作用［26］。

Zhang等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠通過(guò)修改DNA的結(jié)構(gòu)降低RNA聚合酶Ⅱ的水平。在0.2～4 μM的低劑量水平DNA結(jié)構(gòu)的破壞阻止了RNA聚合酶Ⅱ與之結(jié)合，同時(shí)引起了RNA聚合酶Ⅱ的磷酸化;在高劑量時(shí)4～20μM伴隨著p53的活化和凋亡，丹參酮ⅡA引起RNA聚合酶Ⅱ全磷酸化并降解。由RNA聚合酶Ⅱ引起的凋亡的類似現(xiàn)象在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)被觀測(cè)到。如果丹參酮ⅡA的劑量沒(méi)有到40 mg/kgRNA聚合酶Ⅱ水平?jīng)]有下降時(shí)，癌細(xì)胞的凋亡是不會(huì)觀測(cè)到的。由此得出結(jié)論:DNA構(gòu)象破壞導(dǎo)致的RNA聚合酶Ⅱ與之無(wú)法結(jié)合是丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的一個(gè)分子機(jī)制［27］。

1.8 結(jié)腸癌細(xì)胞

丹參酮ⅡA體外體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)軌蛞种平Y(jié)腸癌細(xì)胞的侵入和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制是通過(guò)降低尿激酶原激活因子(UPA)、基質(zhì)金屬蛋白 (MMP)-2、MMP-9的水平，同時(shí)升高基質(zhì)金屬蛋白組織抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的水平發(fā)揮作用。丹參酮ⅡA還表現(xiàn)出阻滯NF-κB信號(hào)通路的作用，而這也與其抗癌作用有密切關(guān)聯(lián)［28］。Su CC等研究了Tanshinone I對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞Colo 205細(xì)胞的作用。證實(shí)Tanshinone I通過(guò)線粒體介導(dǎo)的死亡途徑，和p21-介導(dǎo)的細(xì)胞周期G0/G1阻滯［29］。SU Chin-Cheng等研究了丹參酮ⅡA對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)都有下調(diào)ErbB-2蛋白的表達(dá)，上調(diào) TNF-a and caspase-3 的表達(dá)［30］。

1.9 其他腫瘤細(xì)胞

丹參酮ⅡA抑制鼻咽癌(CNE)細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡具有劑量和時(shí)間依賴性。50%抑制率在24、48、72 h 的抑制濃度分別為 45.7、24.8、3.3 mg· L-2［31］。Zhang，Yi等研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 對(duì)骨肉瘤MG-63細(xì)胞系具有誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖、抑制轉(zhuǎn)移和入侵的作用［32］。丹參酮ⅡA能夠抑制小鼠角質(zhì)細(xì)胞的增殖并具有時(shí)間和劑量的依賴性。其作用是通過(guò)將有絲分裂阻滯于S期間和細(xì)胞凋亡來(lái)抑制增殖。該作用為研究治療牛皮癬提供一較有前景的線索［33］。

丹參酮能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其作用機(jī)制大致相同，都是通過(guò)線粒體的凋亡誘導(dǎo)途徑及其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，作用于細(xì)胞周期蛋白阻滯細(xì)胞的有絲分裂，作用于基因抑制或誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)蛋白，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移擴(kuò)散，同時(shí)具有一定的細(xì)胞毒活性直接殺傷細(xì)胞等作用。

2 丹參酮的作用通路及靶點(diǎn)

2.1 NQO1是丹參酮ⅡA抗癌的作用靶點(diǎn)

NQO1是生物體內(nèi)的一個(gè)雙電子氧化還原酶類，可以將醌類化合物還原成無(wú)毒性的氫醌類，但也有些化合物經(jīng)其代謝變得毒性更強(qiáng)，在許多腫瘤細(xì)胞中NQO1的表達(dá)增加，因此利用其代謝毒性增強(qiáng)的一些化合物，可作為抗腫瘤藥物的一個(gè)研究方向，目前已有多個(gè)此類作用化合物在臨床試驗(yàn)中［34］。丹參酮臨醌的結(jié)構(gòu)，是NQO1的一個(gè)作用底物，以丹參酮為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，NQO1還原后毒性增加為具體方向的，將能夠得到作用效果較強(qiáng)的抗腫瘤藥物。

2.2 丹參酮ⅡA抗腫瘤靶點(diǎn)Cdc25 phosphatase

Cdc25磷酸酶是參與細(xì)胞分裂和DNA損傷激活的G2/M期的重要調(diào)節(jié)因子。Cdc25在許多腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，并且與癌細(xì)胞的惡化程度有一定相關(guān)性。Cdc25的抑制劑可能成為有前途的癌癥治療藥物。目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)對(duì)Cdc25抑制作用較強(qiáng)的化合物如:物NSC663284，NSC95397和BN82685而且都是醌類［35］。Wei Gang Huang等合成了一系列的tanshinone IIA的衍生物，并評(píng)價(jià)了其以Cdc25 phosphatase為靶點(diǎn)的抗腫瘤活性。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物都具有潛在的Cdc25磷酸酶抑制活性并對(duì)A549細(xì)胞系具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性［36］。

2.3 丹參酮ⅡA抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3(STAT3)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子(STATs)是介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子家族，其中STAT3在很多惡性腫瘤中異?；钴S，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，而且STAT3信號(hào)通路的激活介導(dǎo)了腫瘤的耐藥性。Tang等假設(shè)STAT3為靶點(diǎn)對(duì)丹參酮ⅡA的C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠顯著的降低STAT3的活性［37］。

2.4 Aurora A是丹參酮Ⅰ非常重要的作用位點(diǎn)

Aurora A激酶的表達(dá)異常與癌癥有高度的相關(guān)性，它參與細(xì)胞的有絲分裂，對(duì)正常細(xì)胞的增殖具有非常重要的作用［38］。癌細(xì)胞敲出掉Aurora A基因，則丹參酮1的抗腫瘤作用明顯降低［16］，這說(shuō)明Aurora A是丹參酮一個(gè)有效的靶點(diǎn)。

2.5 丹參酮ⅡA降低蛋白絡(luò)氨酸激酶的表達(dá)

蛋白絡(luò)氨酸激酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中占有十分重要的位置。調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過(guò)程。該激酶功能的失調(diào)會(huì)引發(fā)生物體內(nèi)一系列的疾病。近年以絡(luò)氨酸激酶為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)已成為國(guó)際上抗腫瘤藥物研究熱點(diǎn)。丹參酮ⅡA能夠降低肝臟腫瘤細(xì)胞EGFR和EGF的表達(dá)，從而發(fā)揮其抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用［10］。

2.6 丹參酮作用于MAPK途徑

MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在信號(hào)的傳導(dǎo)中通過(guò)氨基酸殘基的磷酸化級(jí)聯(lián)激活。MAPK激活后多種底物的磷酸化最終調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而參與細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育分裂等多種生理過(guò)程，并在細(xì)胞的凋亡，癌變等多種病理過(guò)程起重要的作用。丹參酮作用于細(xì)胞后的多種細(xì)胞因子的變化證實(shí)丹參酮的作用機(jī)制可能通過(guò)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。因此針對(duì)丹參酮作用于MAPK途徑的初始環(huán)節(jié)的研究，找出一個(gè)較明確的靶點(diǎn)將是一個(gè)較有應(yīng)用價(jià)值的研究方向。

2.7 丹參酮的其他作用通路及靶點(diǎn)

核苷磷酸酶是丹參酮一個(gè)有效的抗腫瘤分子靶點(diǎn)［26］，鈣離子依賴的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑［8］，線粒體依賴的凋亡途徑引發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，阻滯NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑，干擾有絲分裂M期的紡錘體，抑制hTERT mRNA的表達(dá)，抑制端粒酶活性，下調(diào)生存素的表達(dá)［20］，激活p53信號(hào)通路，抑制雄性激素受體的表達(dá)來(lái)發(fā)揮細(xì)胞周期阻滯的作用［14］，通過(guò)3-Kinase/AKT途徑，PI3K/Akt/survivin信號(hào)傳導(dǎo)途徑［21］，p21-介導(dǎo)的細(xì)胞周期 G0/G1 阻滯［29］，DNA構(gòu)象破壞導(dǎo)致的RNA聚合酶Ⅱ與之無(wú)法結(jié)合也是丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的一個(gè)分子機(jī)制［27］。

3 結(jié)語(yǔ)

由上看出，丹參酮的抗腫瘤作用是多路徑多靶點(diǎn)的綜合作用。文獻(xiàn)總結(jié)得出以下結(jié)論，第一:以NQO1為靶點(diǎn)，對(duì)丹參酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，會(huì)得到細(xì)胞毒作用較強(qiáng)的抗腫瘤苗頭或先導(dǎo)化合物。第二:因丹參酮結(jié)構(gòu)及生物活性與甾體激素有結(jié)構(gòu)的相似性，因此我們可以借此提高其選擇性，比如對(duì)前列腺選擇性高的抗腫瘤作用。第三:以蛋白絡(luò)氨酸激酶為靶點(diǎn)，以丹參酮為母體化合物，借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾以提高抗腫瘤活性和選擇性。第四:還可以針對(duì)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，以STAT3為靶點(diǎn)做進(jìn)一步的研究。第五:由于丹參酮的抗腫瘤作用是個(gè)多靶點(diǎn)的作用過(guò)程。因此結(jié)合當(dāng)代藥理學(xué)的發(fā)展，和疾病發(fā)生發(fā)展的多種通路，可以研制出一藥多靶，針對(duì)一種或多種疾病的化合物。

以丹參酮為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，進(jìn)一步研究其抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系，將為丹參酮的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)提供可靠依據(jù)。

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