官大雋

(天津市河?xùn)|區(qū)赤峰醫(yī)院，天津 300012)

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見(jiàn)的微血管慢性并發(fā)癥之一，其病理機(jī)制非常復(fù)雜，與長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血糖及由此導(dǎo)致的代謝障礙、微循環(huán)異常、氧化應(yīng)激自由基增多、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏和自身免疫紊亂等多因素有關(guān)［1］。其藥物治療缺乏特異性方法，良好的血糖控制是治療基礎(chǔ)，同時(shí)采取包括針對(duì)病因和病理生理機(jī)制的治療措施、癥狀控制的方案、預(yù)防和治療因神經(jīng)病變而引起的其他器官系統(tǒng)的并發(fā)癥等。臨床上對(duì)因治療多以糾正代謝紊亂為主，輔以神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、改善循環(huán)、拮抗氧化應(yīng)激及中醫(yī)中藥等綜合治療措施。本文對(duì)近幾年藥物治療DPN 的臨床研究進(jìn)展予以綜述。

1 糾正代謝紊亂

1.1 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶抑制劑是目前治療DPN 比較理想的藥物，已在臨床獲得廣泛應(yīng)用。主要藥物依帕司他，可有效抑制醛糖還原酶的活性，減少山梨醇的含量，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕患者癥狀。此外其還可以增加有髓神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)髓鞘厚度、軸突面積及軸突圓柱率改善神經(jīng)供血，從而有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度［2，3］。烏仁塔娜等［2］將63 例DPN 患者，隨機(jī)分為兩組。治療組32 例，對(duì)照組31例，周?chē)窠?jīng)病變表現(xiàn)為麻木、灼熱、發(fā)涼等四肢末梢感覺(jué)異?；蛘系K。對(duì)照組給予糖尿病飲食和藥物的基礎(chǔ)治療;治療組在此基礎(chǔ)上，給予依帕司他片50 mg 口服，3 次/d。兩組均連續(xù)用藥8 周。結(jié)果兩組臨床癥狀療效比較，治療組有效率為72%，對(duì)照組為13%，兩組間差異顯著。楊科春等［4］報(bào)道，60 例DPN 患者分別用依帕司他和甲鈷胺治療，結(jié)果依帕司他和甲鈷胺兩組治療后較治療前癥狀均有顯著性改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測(cè)定提示，依帕司他組和甲鈷胺組均能一定程度地改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且依帕司他組療效優(yōu)于甲鈷胺組。依帕司他在改善患者癥狀、體征和神經(jīng)傳導(dǎo)速度等方面均有較好療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1.2 甲基維生素B12(甲鈷胺) 甲鈷胺為維生素B12鈷酰胺制劑，維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，此酶參與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)用于組成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白合成;此外，蛋氨酸合成酶還參與卵磷脂的合成，卵磷脂與髓鞘、核糖體膜、線粒體膜、突觸及受體等功能直接有關(guān)，補(bǔ)充甲鈷胺有利于DPN 損傷神經(jīng)的修復(fù)。葉亞兒［5］將60例DPN 患者在控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、應(yīng)用口服降糖藥或注射胰島素等控制血糖的基礎(chǔ)上(治療期間空腹血糖控制在5 ～9 mmol/L)，給予甲鈷胺1000 μg +氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1 次/d，2 周后改為口服甲鈷胺500 μg，3 次/d。4 周為一療程。治療前后應(yīng)用自身對(duì)照進(jìn)行療效評(píng)判。60 例DPN 患者經(jīng)甲鈷胺治療后癥狀改善總有效率為88.33%(53/60)，顯效率為25.00%(15/60)。表明甲鈷胺在改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病癥狀有確切的治療作用，且治療過(guò)程中患者耐受性好，未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)。

1.3 小牛血去蛋白提取物 小牛血去蛋白提取物是從發(fā)育旺盛的健康小牛血清中提取的一種生物活性物質(zhì)，含天然氨基酸、小分子肽、糖脂、核苷、碳水化合物及其他生物活性物質(zhì)，可以不通過(guò)蛋白激酶C 的途徑直接激活丙酮酸脫氫酶，使細(xì)胞在缺氧的情況下利用葡萄糖，增加細(xì)胞氧的攝入，從而使ATP 生成增加，改善細(xì)胞能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘細(xì)胞再生，改善微血管病變，增加末梢神經(jīng)的傳導(dǎo)功能，減輕DPN 癥狀。郝?lián)砹岬龋?］將116 例糖尿病周?chē)窠?jīng)病患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組59 例，對(duì)照組57 例，治療期間兩組患者飲食、降糖方案與前相同，實(shí)驗(yàn)組靜脈滴注小牛血去蛋白提取物(黑龍江江世藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名新歐瑞)0.6 g，1 次/d，連續(xù)2 周。對(duì)照組:甲鈷胺(日本衛(wèi)材制藥生產(chǎn)，商品名彌可保)0.5 mg 肌肉注射，1 次/d。結(jié)果，實(shí)驗(yàn)組有效率91.535%，對(duì)照組有效率82.5%，在治療有效率方面，注射用小牛血去蛋白提取物對(duì)糖尿病麻木癥狀改善有效率高于甲鈷胺，在神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善方面與甲鈷胺組相似，表明小牛血去蛋白提取物可明顯改善周?chē)窠?jīng)病變的癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，是治療DPN 的一種有效藥物。

2 改善微循環(huán)

2.1 尼莫地平 陳妙?yuàn)y等［7］報(bào)道用鈣拮抗劑尼莫地平治療DPN 24 例，所有患者均給予嚴(yán)格控制血糖、心理護(hù)理、健康宣教、注射胰島素或口服降血糖藥控制血糖等綜合措施，同時(shí)給予尼莫地平注射液50 mg(50 ml)以恒速泵靜脈注射，液速設(shè)定為5 ml/h，1 次/d，7 d 后改為尼莫地平片口服，30 mg，3 次/d，治療30 d，治療后大多數(shù)患者自述癥狀有不同程度的改善(P ＜0. 001)，且不良反應(yīng)少，尤其適用于存在高血壓的DPN 患者。其治療作用機(jī)制為:增加神經(jīng)末梢周?chē)髁浚纳迫毖毖?增加神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度，促進(jìn)微血管生長(zhǎng);改善神經(jīng)突觸前腎上腺素能反應(yīng)和直接的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 前列腺素E 及其類(lèi)似物 具有擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用，可有效改善神經(jīng)血管的血供及代謝，故能改善末梢微循環(huán)，從而緩解神經(jīng)病變的癥狀。劉揚(yáng)等［8］將90 例2 型DPN 患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組40 例，治療組50 例，兩組均采用降壓、降糖與降脂等常規(guī)治療。另外對(duì)照組予維生素B1100 mg 及維生素B12500 μg 肌肉注射，1 次/d;治療組予前列地爾10 μg 加人氯化鈉注射液250 ml 靜脈滴注，1 次/d;兩組共治療14 d。結(jié)果經(jīng)riddi 分析，治療組總療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)。治療組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加的更明顯(P ＜0.05)，表明前列地爾是治療DPN 有效的藥物。

3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)與修復(fù)藥物

3.1 腦苷肌肽 腦苷肌肽是一種采用現(xiàn)代生物科技制備的富含多種氨基酸和神經(jīng)節(jié)苷多肽的復(fù)合劑。其重要成分之一——神經(jīng)節(jié)苷脂，在神經(jīng)識(shí)別，信息傳遞，促進(jìn)神經(jīng)元的萌發(fā)突起和促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖等方面發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)節(jié)苷脂是一種復(fù)合型糖脂，是神經(jīng)細(xì)胞膜天然組成成分。其臨床功效是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)重塑，加速神經(jīng)系統(tǒng)的病變修復(fù)。楊紅輝［9］將80例糖尿病周?chē)窠?jīng)病患者隨機(jī)分成治療組(40 例)和對(duì)照組(40 例)。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予腦苷肌肽12 ml 加入300 ml 的氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)2 周(1 個(gè)療程)。對(duì)照組則給予常規(guī)療法(飲食控制、血糖控制、B 族維生素支持等)。觀察兩組治療的臨床療效并測(cè)定感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。結(jié)果:治療組臨床有效率達(dá)95%，對(duì)照組為40%，兩組比較差異顯著。治療組在注射腦苷肌肽治療前后感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度變化指標(biāo)差異極顯著，與對(duì)照組比較差異顯著(P ＜0.05)。實(shí)驗(yàn)表明腦苷肌肽治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病有明顯療效。

3.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) DPN 受累的感覺(jué)神經(jīng)和交感神經(jīng)，與NGF 作用的組織相吻合，糖尿病早期即顯示NGF 降低，提示DPN 可能涉及NGF 作用障礙。NGF 對(duì)于神經(jīng)元的發(fā)育、分化和維持正常功能具有極其重要的作用。黃昭瑄等［10］對(duì)41 例DPN 患者隨機(jī)對(duì)照臨床觀察，對(duì)照組(20 例)給予常規(guī)糖尿病綜合治療;治療組(21 例)加用NGF 4 μg，肌肉注射，1 次/d，15 d 為1 療程。結(jié)果治療組癥狀改善率達(dá)87.3%，明顯高于對(duì)照組的57. 6%，且未見(jiàn)明顯副作用。表明NGF 是治療DPN 的一種安全、有效的藥物。

4 抗氧化應(yīng)激治療藥物

硫辛酸(alpha lipoic acid，ALA)，ALA 是強(qiáng)效抗氧化劑，可激活酮酸脫氫酶，使磷酸肌酸和肌醇、ATP 和ADP 之比恢復(fù)正常，清除自由基，再生抗氧化物質(zhì)，是目前治療DPN 的熱門(mén)藥物。梅海云［11］對(duì)76 例DPN患者，隨機(jī)分為治療組40 例，對(duì)照組36 例。對(duì)照組給予維生素B12注射液500 μg 肌肉注射，1 次/d，療程2周;治療組給予硫辛酸注射液600 mg 靜滴，1 次/d，療程2 周。經(jīng)2 周治療后，治療組臨床總有效率為87.5% ，顯著高于對(duì)照組的66.6 %，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。劉偉等［12］應(yīng)用ALA 治療DPN 32 例取得良好療效，對(duì)32 例DPN 患者治療前后的胰島素樣生長(zhǎng)因子的影響進(jìn)行比較，其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)均明顯改善;胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)的表達(dá)上調(diào)，有顯著性差異(P ＜0.05)。該研究表明硫辛酸能夠顯著改善DPN 患者的神經(jīng)癥狀，提高周?chē)窠?jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，療效安全可靠。

5 中西藥合用治療DPN

目前臨床上廣泛使用中藥治療DPN ，糖尿病早、中、晚各個(gè)階段的臨床表現(xiàn)，瘀血貫穿疾病始終?；钛觥㈧铒L(fēng)通絡(luò)止痛是中藥治療DPN 的原則。

姚新生［13］對(duì)68 例DPN 患者隨機(jī)分為治療組36例和對(duì)照組32 例，全部病例均進(jìn)行常規(guī)降糖治療，對(duì)照組給予彌可保片0. 5 mg，3 次/d，治療組在此基礎(chǔ)上加服腦心通膠囊4 粒，3 次/d，治療3 個(gè)月后結(jié)果，治療組有效率為94. 3%，對(duì)照組有效率為74. 9%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著性意義(P ＜0.05)。治療前后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯增加，但治療組增加更顯著，與對(duì)照組比較差異有顯著性意義(P ＜0. 05)。研究表明，腦心通膠囊聯(lián)合彌可保治療DPN 患者療效顯著，并可以提高周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度，安全性好。魏學(xué)娟等［14］將144 例DPN 患者隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組，分別給予甲鈷胺片(0. 5 mg，tid)和銀杏葉片(19. 2 mg，tid)聯(lián)合甲鈷胺片(0. 5 mg，tid)，治療12 周。結(jié)果顯示治療組改善DPN 的總有效率81.82%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的64. 58%(P ＜0. 05)。

邵高霞［15］將68 例DPN 患者隨機(jī)分為治療組38例和對(duì)照組30 例。治療組給予丹紅注射液20 ml 加入氯化鈉注射液250ml 中靜脈滴注，1 次/d;同時(shí)給予彌可保500 μg 肌內(nèi)注射，1 次/d，共4 周。對(duì)照組單用彌可保500 μg 肌內(nèi)注射，1 次/d，共4 周。結(jié)果治療組總有效率為71.1%，高于對(duì)照組的36.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0. 01)。尤向陽(yáng)［16］報(bào)道川芎嗪加彌可保聯(lián)合治療DPN 患者33 例，兩種藥物14 d 為1療程;對(duì)照組29 例單用彌可保14d。結(jié)果川芎嗪加彌可保聯(lián)合治療DPN 比單獨(dú)應(yīng)用彌可保療效明顯提高，其總有效率分別是72.7%和51.7%，此外川芎嗪加彌可保聯(lián)合治療對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善也有明顯提高，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。馬曉燕等［17］用血塞通與甲鈷胺治療DPN 患者48 例，對(duì)照組42 例單用甲鈷胺，療程8 周。結(jié)果顯示，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0. 01)。奚和明等［18］將52 例DPN 患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組采用DPN 的常規(guī)治療方法，治療組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用紅花注射液，治療12 周后觀察患者癥狀和體征及血糖情況。結(jié)果顯示，治療組對(duì)改善DPN 患者的肢體疼痛、麻木、發(fā)涼、感覺(jué)異常等臨床癥狀的總有效率為73. 03%，對(duì)照組為50.0%，兩者比較有顯著性差異(P ＜0.01)。

綜上所述，DPN 是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥和主要致殘?jiān)蛑?，由于DPN 的發(fā)病機(jī)制是多方面的，其治療是個(gè)棘手的問(wèn)題。高血糖本身對(duì)神經(jīng)有毒性作用，嚴(yán)格控制血糖可降低和延緩DPN 的發(fā)生和發(fā)展，是治療DPN 的基礎(chǔ)，同時(shí)針對(duì)不同患者、不同病情及不同體質(zhì)選用相應(yīng)的藥物，制定個(gè)體化給藥方案，適當(dāng)選用DPN 治療藥物，配合中醫(yī)中藥等輔助治療，可達(dá)到較理想的療效。

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