于金燕，陳 鵬，王力玄，馬忠森

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春 130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院兒科，吉林 長春 130041）

隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organising pneumonia，COP）是一類臨床病理綜合征，其主要特征為細(xì)支氣管腔及遠(yuǎn)端氣道內(nèi)肉芽腫性機(jī)化組織的存在及肺泡壁慢性炎細(xì)胞浸潤。據(jù)研究[1]報(bào)道：1983年8例患者在無感染及其他已知病因情況下出現(xiàn)肺泡內(nèi)機(jī)化性改變，患者主要表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸困難、全身不適、體質(zhì)量下降及血沉加快，潑尼松治療后臨床及影像學(xué)改變明顯好轉(zhuǎn)，但激素減量后疾病可能復(fù)發(fā)，加大激素量重新治療后疾病得到控制，為與已知病因的機(jī)化性肺炎鑒別，Davison等提出COP概念。1985年Epler等[2]將同樣病變定義為阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP），其中病因不明者定義為特發(fā)性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺 炎（idopathic bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，IBOOP），其 與 COP 相 對(duì) 應(yīng)。2002 年，ATS/ERS國際間質(zhì)性疾病分類會(huì)議中，將此類疾病正式命名為COP。COP定義明確，但由于其癥狀及臨床表現(xiàn)的多樣性導(dǎo)致其診斷困難，部分學(xué)者認(rèn)為僅依靠病理學(xué)診斷是不完全的，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)綜合判斷。

1 COP的診斷

1.1 臨床表現(xiàn) COP病因不明，部分患者有粉塵、棉塵接觸史[3]，與吸煙無明顯相關(guān)性[4]。有研究[5]表明：敲除線粒體膜易位酶-5同工酶（translocase of the outer mitochondrial membrane 5）的大鼠可見類似人COP的組織學(xué)改變；多見于中老年人，以40～60歲多見，平均年齡55歲；發(fā)病無明顯性別差異，常為亞急性起病，偶可并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征[6－7]，75%患者發(fā)病至明確診斷時(shí)間短于3個(gè)月；癥狀不典型，易與呼吸道感染混淆，初期表現(xiàn)為類流感樣癥狀，持續(xù)性干咳伴或不伴有進(jìn)行性活動(dòng)后呼吸困難為其典型臨床癥狀，可有少量咳痰，多為白色黏液，也可見痰中帶血，不規(guī)則發(fā)熱，體質(zhì)量降低，少見盜汗、乏力、關(guān)節(jié)痛及肌痛等。多數(shù)患者可聞及VELCRO音或細(xì)濕啰音，多見于背部及雙下肺，部分患者也可聞及支氣管呼吸音。發(fā)紺、杵狀指、氣胸及縱隔氣腫少見[8－9]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)中白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞正?；蚵陨?，血小板計(jì)數(shù)可輕度升高。血沉增快，81%患者C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，糖皮質(zhì)激素治療后可下降，但病情復(fù)發(fā)后再次升高，且血沉增快可先于臨床癥狀及影像學(xué)改變[2]。ELISA法檢測(cè)COP患者血清中細(xì)胞黏合素C（tenascin-C）水平明顯升高，與血清CRP升高水平相一致，細(xì)胞黏合素C有可能作為診斷COP的血清學(xué)標(biāo)記[8]。抗核抗體譜（ANA）譜及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）為陰性，但也有部分患者抗核抗體及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體呈陽性[9]，類風(fēng)濕因子也可呈陽性[10]。血生化檢查無明顯異常，但復(fù)發(fā)患者可見血清堿性磷酸酶、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶及谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高，具有特征性意義，輕度膽汁淤積對(duì)于疾病復(fù)發(fā)有提示作用[12]。低氧血癥常見。復(fù)發(fā)患者發(fā)病初期可見動(dòng)脈血氧分壓（PO2）水平顯著降低，但無法確定是否存在必然聯(lián)系[13]。肺泡氣－動(dòng)脈血氧分壓差 [P（A-a）O2]＞20mmHg。

1.3 肺泡灌洗液 肺泡灌洗液主要用于排除其他疾病，如活動(dòng)期感染、支氣管肺泡細(xì)胞癌等，細(xì)胞分類可見淋巴細(xì)胞升高（20%～40%），中性粒細(xì)胞（0～10%）及嗜酸性粒細(xì)胞（0～5%）可升高，巨噬細(xì)胞數(shù)降低，T細(xì)胞分類CD4/CD8比值降低，淋巴細(xì)胞水平高于嗜酸性粒細(xì)胞[8，11，14－15]，而支氣管肺泡灌洗液內(nèi)淋巴細(xì)胞缺乏提示預(yù)后不良[16]，細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌涂片及培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。肥大細(xì)胞及纖維蛋白溶解酶升高。分子水平上特征性改變?yōu)閱魏思?xì)胞趨化因子1（MCP-1）及IL-1、10、12、18水平升高，與巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞、Th1細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)相一致。纖維蛋白溶解抑制物、凝血酶活化的纖溶抑制物及蛋白C抑制物水平升高[14]。

1.4 肺功能檢查 限制性通氣功能障礙或以限制性通氣功能障礙為主的混合型通氣功能障礙，阻塞性通氣功能障礙少見（吸煙者多見），和/或彌散功能障礙；肺一氧化碳彌散量（TLCO）、用力肺活量（FVC）降低程度對(duì)預(yù)后有一定提示作用[13]。少數(shù)患者肺功能檢查無明顯異常。

1.5 影像學(xué)特征 CT顯示最多見的病變?yōu)榘咂瑺钅ゲＡ佑凹皩?shí)變影，也可有蜂窩樣改變，沿支氣管血管束或胸膜下區(qū)分布，下肺或下肺為主多見，結(jié)節(jié)及索條狀影也可見，但二者更多見于免疫抑制者[13，17]，也有病變類似惡性腫瘤的改變[18]。許多文獻(xiàn)[19]將 COP 影像學(xué)改變分為3類：①多發(fā)片狀影。病變表現(xiàn)為雙側(cè)、多發(fā)、周邊性、遷徙性肺浸潤影，為COP典型的CT表現(xiàn)，病變范圍可從數(shù)厘米至整個(gè)肺葉受累，實(shí)變區(qū)內(nèi)可見支氣管充氣征，病變的密度可從磨玻璃狀陰影至實(shí)變影；②孤立、局限性病變。非典型CT表現(xiàn)，病變多位于上葉，呈孤立的結(jié)節(jié)或腫塊，通常被疑為肺癌而行開胸肺切除后診斷，切除后一般無復(fù)發(fā)，有少數(shù)腫塊自行消退形成孤立的結(jié)節(jié)性機(jī)化性肺炎。病變區(qū)內(nèi)有時(shí)可見空洞及支氣管充氣征；③侵襲性病變。彌漫累及全肺，肺間質(zhì)不透明影伴或不伴有肺泡不透明影，肺泡實(shí)變區(qū)由多發(fā)小結(jié)節(jié)組成，形成網(wǎng)格狀結(jié)節(jié)影。病情常較重[14，20]。其他影像學(xué)表現(xiàn)：支氣管囊腫為實(shí)變區(qū)圍繞支氣管血管束分布、條索及束狀病變可放散至胸膜，形成胸膜尾征、暈輪征及反暈輪征。反暈輪征（纖維索條樣高密度影內(nèi)為磨玻璃狀影，常為環(huán)形）對(duì)于COP具有一定診斷價(jià)值[21]。高分辨率CT可見實(shí)變區(qū)內(nèi)小的支氣管擴(kuò)張，胸腔積液少見，無心包積液，常伴有縱隔淋巴結(jié)腫大。

1.6 組織病理學(xué)改變 纖維支氣管鏡肺活檢（TBlB）標(biāo)本可作為診斷COP的依據(jù)，但當(dāng)TBlB標(biāo)本較小，組織不能完全顯示COP呼吸性細(xì)支氣管、肺泡、肺泡間隔特征性改變時(shí)則需行開胸肺活檢[22]。COP病理改變?yōu)樵錾约?xì)支氣管阻塞伴機(jī)化性肺炎；但其主要的病理改變?yōu)闄C(jī)化性肺炎，阻塞性細(xì)支氣管炎為次要改變甚至可不發(fā)生[14]。與普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）不同的是，來源于炎性分泌物機(jī)化形成的肺泡腔內(nèi)的纖維化在糖皮質(zhì)激素治療下是可逆性的[14]。末端氣道腔內(nèi)不同程度（包括呼吸性細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管及周圍肺泡管、肺泡）的纖維化為其特征性改變，纖維化組成為成簇的疏松結(jié)締組織及其間的炎細(xì)胞（主要為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及漿細(xì)胞）、成纖維細(xì)胞構(gòu)成。

纖維化主要由以下3個(gè)病理過程形成：①纖維蛋白樣炎細(xì)胞聚集，主要為成簇的纖維蛋白及炎細(xì)胞（主要為淋巴細(xì)胞，伴有多形核巨細(xì)胞，偶可見漿細(xì)胞及肥大細(xì)胞）；②纖維炎性增生；③成熟的纖維性增生。炎癥細(xì)胞消失或極少見。纖維增生組織的基質(zhì)初期為纖維蛋白單體、Ⅲ型膠原及蛋白聚糖，成熟的纖維增生基質(zhì)則由細(xì)的Ⅰ型膠原纖維聯(lián)合Ⅲ型膠原前體、細(xì)膠原纖維構(gòu)成支撐的結(jié)締組織網(wǎng)。成纖維細(xì)胞折疊于疏松結(jié)締組織內(nèi)阻塞氣道腔，病變主要位于肺泡內(nèi)，可通過肺泡間孔與相鄰肺泡相通，形成特征性的蝴蝶征，這一病理過程可分為下列3個(gè)階段，第1階段為肺泡上皮細(xì)胞及肺泡腔內(nèi)水腫，其內(nèi)含有纖維蛋白連接素、纖維蛋白及透明膜；第2階段為成纖維細(xì)胞及炎癥細(xì)胞通過裸露的上皮細(xì)胞基底膜間隙的遷移；第3階段為肺泡腔內(nèi)逐漸形成的含有肌纖維細(xì)胞的纖維化。COP另一重要病理特征就是毛細(xì)血管網(wǎng)形成，是COP病變呈可逆性的另一重要原因。其他病理改變包括肺間質(zhì)纖維化，可有小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化及中層平滑肌肥厚。此外，病變肺泡腔內(nèi)可見泡沫巨噬細(xì)胞[19]。

2 COP的治療

2.1 初 治 糖皮質(zhì)激素對(duì)大部分COP患者有效，反應(yīng)率81.1%[5]，且預(yù)后良好，通常7d內(nèi)癥狀改善，其激素治療劑量較其他間質(zhì)性肺疾病大，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的激素治療劑量。Epler等[23]推薦初始劑量為潑尼松片1mg·kg·d－1（最大劑量60mg·kg·d－1）維持1～3個(gè)月，然后減量為40mg·d－1維持3個(gè)月，最后減至10～20mg·d－1，維持總療程達(dá)1年。King等[20]建議初始治療劑量為1.0～1.5mg·kg·d－1，維持4～8周，接下來4～6周，潑尼松減量0.5～1.0mg·kg·d－1，總 療 程 為 6～12 個(gè) 月。Cordier等[24]也有不同見解，但激素治療總療程均在6～12個(gè)月。

有文獻(xiàn)[16]表明：輕癥COP患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用，可作為激素替代或輔助治療藥物（可能機(jī)制為對(duì)多形核巨細(xì)胞及其產(chǎn)物的免疫抑制作用及對(duì)T細(xì)胞的作用）。有研究報(bào)道：部分患者單獨(dú)應(yīng)用紅霉素，復(fù)查CT可見病變逐漸消退，但其多應(yīng)用于激素的輔助治療，推薦劑量為紅霉素或阿奇霉素500mg·d－1。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可在激素治療過程中長期應(yīng)用。

10%～15%COP患者對(duì)激素反應(yīng)差且病情快速惡化，出現(xiàn)呼吸衰竭，此類患者支氣管肺泡灌洗液內(nèi)可見中性粒細(xì)胞升高，因此此類患者可早期聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒類藥物（抑制Th細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞活動(dòng)）及大環(huán)內(nèi)酯類藥物。有文獻(xiàn)[25]表明：快速進(jìn)展的COP患者應(yīng)用環(huán)孢素A及大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療對(duì)患者是有益的。推薦細(xì)胞毒類藥物在下列情況下應(yīng)用：細(xì)胞毒類藥物用于治療重癥患者連續(xù)激素治療數(shù)日內(nèi)無改善者及長程激素治療效果不佳者[26]，現(xiàn)無應(yīng)用該類藥物經(jīng)驗(yàn)。

此外，部分COP患者病情較重，需早期給予機(jī)械通氣及PEEP以維持足夠的氧氣供給，此類患者早期給予激素治療預(yù)后仍較好。部分CT表現(xiàn)為孤立、局限性結(jié)節(jié)或腫塊型患者行手術(shù)切除治療，切除后大部分患者無復(fù)發(fā)，但仍不提倡此類治療方法[20]。

2.2 復(fù)治COP患者 激素減量過程中或停用后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。延長療程治療對(duì)于抑制疾病復(fù)發(fā)無明顯作用。復(fù)發(fā)可以看做是同一疾病單一的病程，癥狀緩慢遞減，初發(fā)疾病延遲治療及出現(xiàn)膽汁淤積對(duì)疾病復(fù)發(fā)可能有一定提示作用，復(fù)發(fā)通常在2年以內(nèi)，治療方案同初發(fā)治療相同，進(jìn)一步提高治療方案可增加藥物副作用的發(fā)生，而對(duì)于疾病長期預(yù)后卻無明顯的益處。但大劑量糖皮質(zhì)激素治療下（＞20mg·d－1）復(fù)發(fā)者需考慮提高治療方案。COP的復(fù)發(fā)不影響患者預(yù)后，與疾病的死亡率升高無關(guān)，因此，復(fù)發(fā)是相對(duì)良性的、可接受的現(xiàn)象，不需要加強(qiáng)治療[12]。

盡管大部分COP患者預(yù)后較好，但出現(xiàn)下列情況時(shí)提示患者預(yù)后不良：①間質(zhì)改變?yōu)橹鞯牟∽?；②肺泡灌洗液?xì)胞分類中淋巴細(xì)胞缺乏；③組織學(xué)上由于機(jī)化性肺炎導(dǎo)致的肺實(shí)質(zhì)的瘢痕及重建。

綜上所述，COP的診斷及治療日漸成熟，其診斷需全面綜合患者的各項(xiàng)資料，但由于其臨床、影像學(xué)及病理學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋詫?dǎo)致誤診而延誤治療，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此在臨床工作中，對(duì)那些影像學(xué)考慮為肺部感染而應(yīng)用足量抗生素治療效果不佳者及孤立局限性肺部影像學(xué)改變者，需考慮COP存在的可能性。尋找對(duì)COP具有特征性意義的診斷標(biāo)記可能成為未來COP研究工作的方向。

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