秦緒強(qiáng)，譚樹鎮(zhèn)，曲揚(yáng)，張樹泉，趙寶林(吉林大學(xué)白求恩第三醫(yī)院骨科，吉林長春130033)

急性脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)對于患者和醫(yī)務(wù)工作者來說是最具災(zāi)難性和最令人泄氣的疾病之一，它往往給患者及家屬帶來很大的負(fù)擔(dān)，患者生活質(zhì)量明顯下降，甚至不能自理。隨著對這種疾病病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)、影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物及手術(shù)治療方式的不斷改進(jìn)，這類患者似乎看到了一線曙光。應(yīng)用大劑量甲基氫化潑尼松(methylprednisolone，MP)進(jìn)行沖擊治療SCI作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案已經(jīng)使用了十余年的時(shí)間，大量的臨床試驗(yàn)并沒有取得人們想要的結(jié)果，反而在治療過程中增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，近期很多基礎(chǔ)研究證明MP能夠抑制神經(jīng)母細(xì)胞(neural progenitor cells，NPCs)的增殖，于是SCI患者是否應(yīng)用MP進(jìn)行沖擊治療再一次成為人們爭論的焦點(diǎn)。令人欣喜的是隨著基因工程及生物工程的發(fā)展，人們開始探索應(yīng)用生物工程技術(shù)治療SCI，并且已經(jīng)獲得了初步的勝利。

1 急性脊髓損傷的概念

急性脊髓損傷(acute spinal cord injury，ASCI)多指損傷暴力直接作用于脊柱，造成脊柱損傷繼而累及脊髓引起的脊髓神經(jīng)損傷[1]，最常見的暴力因素是高處墜落、車禍、重物撞擊等造成脊椎骨折脫位、撞擊和擠壓脊髓神經(jīng)組織而造成急性損傷。脊髓損傷產(chǎn)生于兩種機(jī)制:原發(fā)性損傷機(jī)制和繼發(fā)性損傷機(jī)制。原發(fā)性損傷是指受傷時(shí)由于脊柱骨折的移位、脫位引起脊髓壓迫、沖擊、撕裂，在受傷的一瞬間由外力產(chǎn)生的不可逆損傷;繼發(fā)性損傷是脊髓原發(fā)性損傷之后，由于各種因素引起的脊髓再損傷，即脊髓損傷后發(fā)生局部出血、炎性反應(yīng)、微循環(huán)障礙、局部組織自由基產(chǎn)生等一系列繼發(fā)損傷[2]，其所導(dǎo)致的脊髓損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過原發(fā)性損傷。脊髓損傷的結(jié)果往往是災(zāi)難性的，且由于損傷機(jī)制特殊大多數(shù)傷者為青壯年，傷后生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至不能自理，給家人及社會(huì)帶來了很大的負(fù)擔(dān)。

2 急性脊髓損傷的治療策略

脊柱創(chuàng)傷既可以引起脊椎椎管連續(xù)性遭到破壞、骨折塊或椎間盤損傷向后突出，造成脊髓或脊髓血管的機(jī)械性壓迫，也可以造成脊髓直接牽拉傷、挫裂傷甚至離斷傷。除早期的直接損傷外，后期的繼發(fā)性損傷是引起脊髓神經(jīng)功能障礙的主要原因。因此，急性脊髓損傷要早期進(jìn)行手術(shù)治療，早期脊髓的減壓[3]、骨折脫位的復(fù)位和穩(wěn)定是首要的，其次是在脊髓減壓的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物治療和高壓氧治療[4]。

3 急性脊髓損傷的藥物治療進(jìn)展

怎樣合理的應(yīng)用藥物治療SCI一直是人們努力的方向，為此進(jìn)行了大量的科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)，自從上世紀(jì)90年代NASCISⅡ公布了其試驗(yàn)結(jié)果證明早期應(yīng)用MP沖擊治療SCI能夠促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)以后，在其后的十幾年中MP被廣泛應(yīng)用于臨床，一度成為治療SCI的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，MP主要是通過在急性脊髓損傷后穩(wěn)固細(xì)胞膜、維持血腦屏障、減輕脊髓水腫、抑制內(nèi)啡肽釋放和限制炎性反應(yīng)等方式來減輕脊髓損傷，為脊髓功能的恢復(fù)創(chuàng)造良好的條件[6]，但以上機(jī)制均未被完全證實(shí)。美國急性脊髓損傷研究會(huì)確定的早期大劑量甲基氫化潑尼松治療急性脊髓損傷的標(biāo)準(zhǔn)方法是:首次劑量按30 mg/kg，15 min靜脈滴完，45 min以后的23 h內(nèi)用5.4 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注[7]。近來越來越多的人開始懷疑MP的作用，因?yàn)樗]有明顯促進(jìn)脊髓神經(jīng)功能的恢復(fù)，反而由于大劑量應(yīng)用出現(xiàn)了一些并發(fā)癥，主要包括:深靜脈血栓形成和肺栓塞;自主神經(jīng)性反射異常;呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(肺炎);應(yīng)激性潰瘍;腸功能紊亂;膀胱功能障礙等[8]。除了以上并發(fā)癥外，我們在臨床工作中同樣也遇到了像敗血癥、尿路感染等常見的并發(fā)癥。在2009年Suberviola等也曾經(jīng)報(bào)道過應(yīng)用MP后患者出現(xiàn)感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，特別是肺內(nèi)感染，但是相關(guān)并發(fā)癥如消化道出血、敗血癥、尿路感染等并沒有明顯增加，在文章中他還報(bào)道了出現(xiàn)離子紊亂和一過性甚至永久性的血糖增高現(xiàn)象[9]。同時(shí)，也有人對NASCISⅡ、Ⅲ的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)解釋產(chǎn)生了質(zhì)疑，認(rèn)為其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不合理性，早在2005年孫天勝就曾經(jīng)指出過，NASCISⅢ為一前瞻性隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)過程中未設(shè)安慰劑對照組，且臨床樣本量較小，對于嚴(yán)重感染等并發(fā)癥的發(fā)生率仍然無法明確，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)當(dāng)慎重[10]。

近期，有實(shí)驗(yàn)證明在SCI后應(yīng)用MP能夠抑制神經(jīng)祖細(xì)胞(neural progenitor cells，NPCs)的增殖，在體外培養(yǎng)過程中也獲得了相同的結(jié)果，但是這種作用的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的完善。Shi－Yuan Li，et al通過測定基因圖譜的方式證明MP在體外實(shí)驗(yàn)中抑制了NPCs的增殖，其作用可能是通過下調(diào)EdnrB的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[11]。隨著基因工程和生物工程領(lǐng)域的發(fā)展，人們做了大量的基礎(chǔ)研究從發(fā)病機(jī)制方面給出了新的認(rèn)識(shí)[12－15]，治療SCI有了新的希望，并率先從生物工程途徑著手嘗試，其主要方面包括:藥理學(xué)的直接應(yīng)用、細(xì)胞移植、生物材料和神經(jīng)康復(fù)功能等，其中一些臨床前動(dòng)物模型已經(jīng)在嚙齒類動(dòng)物身上制作成功[16]，正在進(jìn)行臨床人體試驗(yàn)前復(fù)雜而科學(xué)的設(shè)計(jì)及申請工作，我們期待基因工程和生物工程在SCI這一領(lǐng)域發(fā)揮出耀眼的光芒。

[1] 賈連順.現(xiàn)代脊柱外科學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社，2007:492.

[2] John C，Liu MD，et al.2009 by the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation，Vol.1，669－673，July 2009，DOI:10.1016/j.pmrj.2009，6:2.

[3] Gunnarsson T，F(xiàn)ehlings MG.Acute neurosurgical management of traumatic brain injury and spinal cord injury[J].Curr Opin Neurol，2003，16(6):717.

[4] 費(fèi)志強(qiáng)，徐建廣.急性脊髓損傷的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].中國臨床康復(fù)，2006，28(10):144.

[5] José E，Pereira，Luís M.Costa，et al.Methylprednisolone fails to improve functional and histological outcome following spinal cord injury in rats[J].Experimental Neurology，2009，220(1):71.

[6] Hall ED，Springer JE.Neuroprotection and acute spinal cord injury:a reappraisal.NeuroRx 2004，1(1):80.

[7] Chihiro Tohda，Tomoharu Kuboyama.Current and future therapeutic strategies for functional repair of spinal cord injury[J].Pharmacology＆Therapeutics，2011，132(1):57.

[8] Surg Lt Cdr M Malhotra，et al.Spinal Cord Injuries[J].MJAFI，2010，66:325.

[9] Suberviola B，González－Castro A，Llorca J，et al.Early complications of high－dose methylprednisolone in acute spinal cord injury patients[J].Injury，2008，39(7):748.

[10] 孫天勝.甲基強(qiáng)的松龍對急性脊髓損傷的治療效果與存在的問題[J].中國脊柱脊髓雜志，2005，(7):389.

[11] Li SY，Wang P，Tang Y，et al.Analysis of methylprednisolone－induced inhibition on the proliferation of neural progenitor cells in vitro by gene expression profiling[J].Neuroscience Letters，2012，526(2):154.

[12] Kneane RW，Kraydieh S，Lotocki G，et al.Apoptotic and antiapoptotic mechan－isms after traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Metab，2001，21(10):1189.

[13] Lang－Lazddunskide L，Heurteauxl C.Ischemic spinal cord injury induced by aortic cross－clamping prevention by riluzole[J].Eur J cardiothorac surg，2000，18(2):174.

[14] Lu J，Ashwell KW，Waite P.Advances in secondary spinal cord injury:role of apoposis[J].Spine，2000，25(14):1859.

[15] Caudle RM，Perez FM，King C，et al.N－methyl－D－aspartate receptor subunit expression and phosphory lation following excitotoxic spinal cord injury in rats[J].Neurosci Lett，2003，349(1):37.

[16] Jared T.Wilcox，et al.Spinal cord clinical trials and the role for bioengineering[J].Neuroscience Letters，2012，519(2):93.