趙 璐，吳 琳

血管瘤是一種常見的兒童良性腫瘤，并具有特征性的臨床表現(xiàn)：大多數(shù)血管瘤出生時(shí)未見，而在生后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)并迅速生長(zhǎng)增大（proliferating phase，增殖期），接著在隨后數(shù)年內(nèi)逐步緩解消退（involuting phase，消退期）。因其常無明顯臨床癥狀，且有明顯的自動(dòng)消退特征，故大部分不需要積極治療。但部分患者由于血管瘤的大小、位置的特殊性，可導(dǎo)致潰瘍伴疼痛、外觀形態(tài)的嚴(yán)重影響、受累臟器功能的受損以及威脅患兒的生存，這些患兒需要予以積極的臨床干預(yù)。由于兒童血管瘤的臨床嚴(yán)重程度取決于瘤體的大小、生長(zhǎng)部位、增殖速率以及合并癥等多樣性特征，因此制訂統(tǒng)一的治療方案并不現(xiàn)實(shí)，而是需要根據(jù)患兒的臨床具體情況予以個(gè)體化處理。目前文獻(xiàn)所報(bào)道的血管瘤的治療措施主要有：藥物、激光治療、手術(shù)結(jié)扎或切除、介入栓塞以及臟器移植[1]。由于缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，因此臨床實(shí)踐中缺乏兒童血管瘤治療策略的統(tǒng)一指南，關(guān)于介入栓塞治療兒童血管瘤的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)更是十分有限。

1 血管瘤的概念與分類

“血管瘤”命名曾經(jīng)在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)為一籠統(tǒng)概念，并經(jīng)常被錯(cuò)誤使用。1982年Mulliken與Glowacki根據(jù)內(nèi)皮細(xì)胞特征將血管異常區(qū)分為兩大類：血管瘤（hemangiomas）與血管畸形（vascular malformations）。血管瘤為細(xì)胞增殖所導(dǎo)致的內(nèi)皮贅生物，而血管畸形為發(fā)育異常，一般不伴有內(nèi)皮細(xì)胞增殖。血管畸形可起源于動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈或淋巴管之中的一種或多種?；谝陨仙飳W(xué)的差異，1997年國(guó)際脈管畸形研究協(xié)會(huì)（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）在此類方法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步制定了統(tǒng)一分類表系。在分類表系中，根據(jù)血管瘤的組織學(xué)特征可將其分為嬰兒型血管瘤（infantile hemangioma）、先天性血管瘤（congenital hemangioma）、卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤（kaposiform hemangioendothelioma，KHE）、叢狀血管瘤、小葉毛細(xì)血管瘤、血管外皮細(xì)胞瘤及血管肉瘤。在兒科領(lǐng)域中，以嬰兒型血管瘤最為常見，先天性血管瘤與卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤也并不少見[2]。值得重點(diǎn)提出的是，根據(jù)目前的分類方法，既往文獻(xiàn)中常常提到的“海綿狀血管瘤”，其實(shí)屬于血管畸形（中低流速靜脈畸形），而并不是真正意義上的血管瘤，因此不屬于本文討論范疇。

2 血管瘤的流行病學(xué)

嬰兒型血管瘤以女嬰多見；先天性血管瘤的發(fā)病率，性別比例基本相當(dāng)；而卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤比較罕見，男嬰發(fā)病率較高，大多在出生后1歲內(nèi)發(fā)病[3-4]。據(jù)報(bào)道嬰兒型血管瘤白種人的發(fā)病率為 4%～10%[5]，非洲裔美國(guó)人發(fā)病率為 1.4%[6]，日本人群的發(fā)病率為0.8%～1.7%，臺(tái)灣地區(qū)的發(fā)病率為0.2%[7-8]，目前我國(guó)大陸尚無確切數(shù)據(jù)。有研究提示母親育齡偏大、早產(chǎn)、墮胎妊娠、前置胎盤及妊娠子癇跟嬰兒型血管瘤的高發(fā)生率有關(guān)[9-12]。Drolet等[13]研究發(fā)現(xiàn)新生兒低出生體重是血管瘤發(fā)生的最顯著危險(xiǎn)因素；此外，若一級(jí)親屬有血管瘤病史，可使新生兒血管瘤的發(fā)生率提高2倍，表明嬰兒型血管瘤的發(fā)生可能與基因相關(guān)。

3 兒童常見血管瘤的特征

3.1 嬰兒型血管瘤

又被稱作毛細(xì)血管瘤（capillary hemangioma），是兒童中最常見的良性腫瘤。病變發(fā)展具有自身典型的特征，出生時(shí)往往并不存在，數(shù)周后出現(xiàn)并進(jìn)入快速增生期，持續(xù)6～10個(gè)月；隨之為緩慢消退期，消退時(shí)間可能為數(shù)年，大多可以完全消退。病變部位表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型1（glucose transporter isoform1，GLUT1）[14]。嬰兒型血管瘤可以發(fā)生在任何部位，并可為多發(fā)病變，內(nèi)臟中以肝臟受累最為多見，多發(fā)的皮膚血管瘤（＞5處）可作為提示合并肝臟血管瘤的征象[1]。

3.2 先天性血管瘤

出生時(shí)即存在，外觀與嬰兒型血管瘤相似，為單發(fā)病變，通常體積較大，直徑 ＞5 cm。病變部位GLUT1陰性，根據(jù)自然病程可分為快速退化性與非退化性[4]。

3.3 卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤

單發(fā)的血管交界性腫瘤，為DLUT1陰性，通常因血小板大量在瘤體間隙中滯留聚集而引起血小板減少，稱之為卡-梅現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）[15]。

4 介入栓塞治療的適應(yīng)證與療效

介入栓塞治療并不被推薦為兒童血管瘤的一線治療措施。當(dāng)血管瘤并發(fā)下述情況時(shí)，可考慮讓介入治療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師來進(jìn)行病灶的栓塞治療[16]：① 血管瘤進(jìn)行性增大損害相應(yīng)臟器的功能；② 合并動(dòng)靜脈畸形導(dǎo)致高輸出量心功能不全；③對(duì)普萘洛爾或激素治療無效；④瘤體累積臟器范圍廣或瘤體位置特殊無法進(jìn)行手術(shù)；⑤不能耐受手術(shù)的危重癥患兒；⑥卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤患兒合并卡-梅現(xiàn)象。

目前關(guān)于介入栓塞治療嬰幼兒血管瘤的療效研究大多為回顧性病例分析及個(gè)案報(bào)道，且主要集中于肝臟血管瘤與卡-梅現(xiàn)象的治療。

4.1 肝血管瘤的介入治療

根據(jù) Christison-Lagay 的分類方法[17]，目前將小兒肝血管瘤分為3種亞型：局灶型病變、多發(fā)型病變和彌漫型病變。局灶型病變表現(xiàn)為孤立、界限清楚、球形的病變，很少合并皮膚血管瘤，多為產(chǎn)前常規(guī)超聲檢查所發(fā)現(xiàn)，病變部位GLUT1陰性，有迅速、自發(fā)消退的傾向，因此更符合快速退化性先天性血管瘤特征。多發(fā)型與彌漫型病變?yōu)檎嬲龐雰盒脱芰?。其中多發(fā)型病變是較為常見的一種類型，往往因伴發(fā)病灶內(nèi)動(dòng)-靜脈或門-體靜脈分流，導(dǎo)致高心輸出量型心力衰竭。彌漫型病變較少見，表現(xiàn)為難以計(jì)數(shù)的病灶，累及絕大部分甚至是全部肝臟實(shí)質(zhì)。這種類型的患兒臨床癥狀更為嚴(yán)重，顯著腫大的肝臟可壓迫下腔靜脈或擠壓胸腔引起呼吸困難，也可引起腹腔間隔室綜合征和多臟器衰竭。由于病灶生成大量的Ⅲ型碘甲腺原氨酸脫碘酶會(huì)引起患兒嚴(yán)重的甲狀腺功能減低，導(dǎo)致心力衰竭（心衰，心肌收縮力降低伴心輸出量下降），甚至引起嬰兒精神發(fā)育遲緩。

Warmann等[18]通過彈簧圈栓塞供血?jiǎng)用}治療了4例肝臟嬰兒型血管瘤并發(fā)心衰癥狀的小嬰兒。結(jié)果顯示，3例局灶型病變的肝血管瘤在栓塞治療后，心衰癥狀迅速改善，隨訪中血管瘤逐漸縮小直至完全消退。而1例表現(xiàn)為多發(fā)型病變的肝血管瘤患者在栓塞治療后，心衰無改善，血管瘤仍進(jìn)行性增大，并出現(xiàn)膽汁淤積性肝病導(dǎo)致肝功能衰竭，最后進(jìn)行了肝移植治療。Christison-Lagay與Kassarjian等對(duì)55例肝臟嬰兒型血管瘤患者進(jìn)行了回顧性研究，建議對(duì)于局灶或多發(fā)型嬰兒型血管瘤伴病灶內(nèi)顯著分流者，如對(duì)藥物治療不敏感（約1/3病例），建議早期予以介入栓塞治療；而彌漫型病灶者病死率高，往往對(duì)于藥物以及栓塞治療的效果均不理想，需要進(jìn)行肝臟移植[17，19]。然而，Draper等[20]采用藥物與分次介入栓塞的聯(lián)合治療方式成功治愈了彌漫型病灶者3例，多發(fā)型病灶者1例，使得患者避免了肝臟移植術(shù)，術(shù)中所用的栓塞材料主要包括微粒栓塞劑（Gelfoam、PVA）、組織膠（Histoacryl glue）以及彈簧圈[20]。

4.2 卡-梅綜合征的介入治療

KMP特征性地表現(xiàn)為巨大血管瘤伴發(fā)嚴(yán)重血小板減少和全身出血傾向。其血小板計(jì)數(shù)往往可低于30×109/L，并伴有消耗性凝血機(jī)能異常，表現(xiàn)為纖維蛋白原的降低與D-二聚體升高[21]?？?梅現(xiàn)象于 1940年由 Kasabach和 Merritt[22]首次報(bào)道了 1例新生兒迅速增大的毛細(xì)血管瘤伴發(fā)廣泛血小板減少性紫癜，此后陸續(xù)有相關(guān)的病例報(bào)道。根據(jù)規(guī)范化分類表系，卡-梅現(xiàn)象僅見于卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤或叢狀血管瘤（71%卡波西樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤患者并發(fā)卡-梅現(xiàn)象），并不伴發(fā)于嬰兒型血管瘤或先天性血管瘤[21]。但目前許多學(xué)者與臨床醫(yī)師借用卡-梅現(xiàn)象一詞，來籠統(tǒng)描述各種類型血管瘤所伴發(fā)的不同機(jī)制所導(dǎo)致的血小板減少癥，因此約0.3%血管瘤患者并發(fā)“廣義上的卡-梅現(xiàn)象”，病死率約 12%～30%[3，15，23-25]。 對(duì)于伴發(fā)卡-梅現(xiàn)象的血管瘤患者，血小板輸注無效，傳統(tǒng)治療方法主要是通過多種藥物的聯(lián)合治療，包括激素、α-干擾素、長(zhǎng)春新堿等以提高血小板數(shù)量，避免嚴(yán)重出血的并發(fā)癥，但部分患者仍療效不佳。隨著介入栓塞的發(fā)展，一些學(xué)者分別報(bào)道對(duì)于藥物治療無效的病例，運(yùn)用藥物與介入栓塞的聯(lián)合治療手段，使得瘤體體積明顯縮小，凝血功能及血小板數(shù)目基本恢復(fù)至正常[23，26-29]，使用的栓塞材料包括 PVA、彈簧圈、Onxy等。但以上結(jié)果均為個(gè)案報(bào)道，尚缺乏針對(duì)卡-梅現(xiàn)象患者的大樣本資料，所以療效仍有待于進(jìn)一步臨床實(shí)踐證明。

嬰幼兒血管瘤是兒童的常見腫瘤之一，由于其特有的生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)及近年來新型治療藥物的應(yīng)用，絕大部分患兒預(yù)后良好。但仍有小部分血管瘤可導(dǎo)致心衰、肝功能衰竭、腹腔間隔室綜合征以及凝血機(jī)制障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，并且藥物治療不敏感，手術(shù)又無法切除，因此嚴(yán)重影響患兒臟器功能，甚至危及生命，治療相當(dāng)棘手。近年來介入技術(shù)與器械的不斷革新，已使得施行小嬰兒、新生兒、甚至是早產(chǎn)兒的介入手術(shù)成為可能。目前小樣本的臨床資料已顯示，通過血管內(nèi)介入栓塞治療減少或阻斷腫瘤組織的血供或分流，可在部分血管瘤患者中有效控制臨床癥狀或達(dá)到腫瘤治愈。這意示在將來介入栓塞治療可能成為難治性血管瘤治療策略中的重要組成部分，成為藥物與手術(shù)治療的有效補(bǔ)充，但目前其在兒科血管瘤中的應(yīng)用尚屬于起步階段，缺乏大樣本的臨床研究證實(shí)其有效性與安全性；關(guān)于介入治療的適應(yīng)癥、栓塞材料的選擇等亦無確切標(biāo)準(zhǔn)，故在此方面我們?nèi)孕枰M(jìn)行長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)探索。

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