文/赫榮喬

中國科學(xué)院生物物理研究所 北京 100101

在世界上首報(bào)2型糖尿病尿核糖異常升高

文/赫榮喬

中國科學(xué)院生物物理研究所 北京 100101

核糖，2型糖尿病，核糖代謝失調(diào)

DOI 10.3969/j.issn.1000-3045.2013.06.015

自1815 年法國化學(xué)家Chevreul發(fā)現(xiàn)糖尿病患者尿液中含有葡萄糖以來，歷時(shí)198年，糖尿病被認(rèn)為是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝病群。然而，廣泛存在于機(jī)體內(nèi)的核糖(D-ribose)，在糖尿病及其并發(fā)癥的研究中卻被忽略。

由于核糖是合成ATP的原料，能夠迅速被細(xì)胞利用，產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。因此，核糖作為能量補(bǔ)充劑，通過口服促進(jìn)機(jī)體能量代謝而被廣泛使用。有國外學(xué)者建議糖尿病患者口服核糖，以提供其能量，從而防止葡萄糖升高的危害。這種治療方式，源于在口服核糖時(shí)，血葡萄糖濃度發(fā)生降低。從而認(rèn)為服用核糖，可以控制糖尿病血中的葡萄糖的濃度。這也是核糖的危害在糖尿病研究中長期被忽略的緣故。

由于核糖五碳環(huán)的不穩(wěn)定性，使得核糖較葡萄糖具有更為活潑的醛基。核糖存在于細(xì)胞內(nèi)外，是RNA、ATP、GTP、DNA、輔酶以及維生素的組成部分，在生物體系中具有不可替代的重要作用。中科院生物物理所腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室比較了核糖與葡萄糖在牛血清白蛋白（BSA）非酶促糖基化過程中的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其結(jié)果顯示，核糖使蛋白質(zhì)糖基化速度顯著快于葡萄糖，且能夠快速形成具有細(xì)胞毒性的糖基化終末產(chǎn) 物（advanced glycation end products,AGEs）。

采用神經(jīng) Tau 蛋白和 a-突觸核蛋白作為研究對象，也證明了核糖在非酶促糖基化過程中的活潑性質(zhì)。通過腹腔注射核糖可以造成小鼠空間認(rèn)知的損傷，在相同條件下，葡萄糖則沒有表現(xiàn)出對其認(rèn)知功能的損傷。核糖可以自由通過血腦屏障，與腦內(nèi)蛋白質(zhì)進(jìn)行非酶促糖基化反應(yīng)，形成AGEs，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝失調(diào)，甚至死亡。

核糖可以從食物中攝取，也可以通過葡萄糖合成途徑，形成5-磷酸核糖，但其過程復(fù)雜、速度相對慢。2型糖尿病患者體內(nèi)核糖的異常升高，其病理學(xué)機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究闡明。人血核糖含量約為20—100 mmol/L，其濃度低于血葡萄糖。因此，測定體內(nèi)的核糖，需要分辨率較高的定

量分析技術(shù)。中科院生物物理所腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在 Castells分析還原糖方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良，解決了在臨床上測定尿核糖的技術(shù)問題。對30 名2型糖尿病臨床患者和30 名同齡正常人的尿核糖及葡萄糖進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，2型糖尿病患者尿中的核糖濃度顯著高于正常對照（圖1），提示2型糖尿病不但存在葡萄糖代謝失調(diào)，而且存在核糖代謝失調(diào)。

糖尿病的危害主要來自于并發(fā)癥，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、心血管等損害及其功能障礙等。因此，核糖是否在2型糖尿病并發(fā)癥中起作用，值得高度重視，其理由是：（1）2型糖尿病患者尿核糖顯著高于正常對照，提示其血中的核糖水平也相對較高；（2）核糖廣泛存在于機(jī)體內(nèi)的各個(gè)組織器官；（3）核糖能夠迅速導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化，生成AGEs，相比之下，葡萄糖則明顯較慢；（4）相同條件下，蛋白質(zhì)核糖糖基化產(chǎn)物的細(xì)胞毒性遠(yuǎn)較葡萄糖的產(chǎn)物強(qiáng)；（5）核糖容易透過血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)糖基化和AGEs的累積。

2型糖尿病患者的尿核糖異常升高這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)告訴我們，糖尿病患者口服核糖可能存在健康安全問題。小鼠核糖實(shí)驗(yàn)顯示，腹腔注射核糖可以降低小鼠血葡萄糖的濃度，但其糖化血清蛋白卻明顯升高。核糖與蛋白質(zhì)反應(yīng)所形成的AGEs在腦內(nèi)慢性積累，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。由于目前在臨床上只檢測糖尿病患者血葡萄糖的濃度，僅以葡萄糖濃度作為診斷和觀察糖尿病及其發(fā)展進(jìn)程，而核糖能夠在一定程度上降低血葡萄糖濃度，成為一種“降血糖的假象”，嚴(yán)重的是，核糖與蛋白質(zhì)反應(yīng)形成的AGEs及其細(xì)胞毒性危害著糖尿病患者的健康，這一點(diǎn)值得國內(nèi)外同行與廣大糖尿病患者注意和重視。

圖1 2型糖尿病患者尿核糖異常升高

赫榮喬 中科院生物物理所研究員。1955年出生。1982畢業(yè)于四川省瀘州醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，1986年中科院微生物所（北京）碩士研究生畢業(yè)，1989年獲中科院生物物理所（北京）理學(xué)博士。研究方向?yàn)槔夏暾J(rèn)知損傷的生物學(xué)機(jī)制。曾在英國劍橋大學(xué)、加拿大 McGill大學(xué)、美國紐約州老年病基礎(chǔ)研究所等高校和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)留學(xué)和訪問。國家“973”計(jì)劃“人口與健康”咨詢專家組成員；中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)副理事長；北京市神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事；《微生物學(xué)通報(bào)》主編；《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》副主編；Science China Life Sciences,Journal of Alzheimer's Disease,Biochimica Biophysica Acta-General Subjects及 Frontiers in Neuroscience等雜志編委；中科院大學(xué)、清華大學(xué)兼職教授。提出和研究了“內(nèi)源甲醛代謝失調(diào)是老年認(rèn)知損傷的危險(xiǎn)因素”；發(fā)現(xiàn)和研究了“2 型糖尿病核糖代謝失調(diào)”。E-mail:herq@sun5.ibp. ac.cn

* 修改稿收到日期：2013年11月1日