顧莉 徐海江 王黎媛 滕婷婷 張冬

·文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)專欄·

CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性的Meta分析

顧莉 徐海江 王黎媛 滕婷婷 張冬＊

目的探討Ⅰ相代謝酶細(xì)胞色素P450 1A1（CYP1A1）T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性的關(guān)系。方法檢索PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）已發(fā)表的關(guān)于CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性的相關(guān)研究，篩選出符合條件的文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析軟件對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算合并OR值及其95％可信區(qū)間（CI），并行敏感度分析和發(fā)表偏倚的評(píng)估。結(jié)果共16篇文獻(xiàn)納入本研究（病例組數(shù)2 754例；對(duì)照組數(shù)2 807例）。Meta分析結(jié)果顯示：CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤有明顯易感性（CC versus TT：OR=3.216，95％CI 2.388～4.331；CC versus CT/TT：OR=2.496，95％CI 1.994～3.124；CC versus CT：OR=1.993，95％CI 1.476～2.692；CC/CT versus TT：OR=1.573，95％CI 1.230～2.013）。根據(jù)種族進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)亞洲人群有明顯易感性。結(jié)論CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性間存在明顯易感性。（中國眼耳鼻喉科雜志，2013，13：311-314）

細(xì)胞色素P450 1A1；基因多態(tài)性；腫瘤，頭頸；Meta分析

頭頸惡性腫瘤是世界上第6位常見的惡性腫瘤，主要包括口腔癌、鼻咽癌、喉癌等［1］。頭頸惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展是多因素、多步驟的過程，80％～90％頭頸惡性腫瘤是由于長期吸煙和酗酒所致，還有一些生物因素如人乳頭瘤病毒（HPV）感染。但是，一些非吸煙和（或）非酗酒的人也可能發(fā)生頭頸惡性腫瘤，意味著人群易感基因可致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

細(xì)胞色素P450 1A1（Cytochrome P450 1A1，CYP1A1）是CYP1家族中的一種，主要參與外源性和內(nèi)源性化合物的代謝，尤其是催化多環(huán)芳烴類致癌物。該酶的催化活性有明顯的個(gè)體差異，是影響腫瘤易感性的原因之一［2］。目前關(guān)于CYP1A1的主要研究有4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，其中T6235C限制性內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)位于3′端非編碼區(qū)T→C突變，T6235C位點(diǎn)多態(tài)性是頭頸惡性腫瘤的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素［3］。第2個(gè)位點(diǎn)位于外顯子7第2455堿基上的A→G突變，導(dǎo)致異亮氨酸突變?yōu)槔i氨酸［4］。第3個(gè)多態(tài)性位于外顯子7第2453堿基位置上C→A突變，導(dǎo)致蘇氨酸向天冬酰胺突變［5］。第4個(gè)為CYPlAl*3（rs4986883），也位于CYPIAI基因3′端非翻譯區(qū)，見于非洲人和美裔非洲人［6］。目前，有許多研究［7-22］關(guān)于CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性，但結(jié)果仍具有爭論性。如Cury等［7］在研究基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)CYP1A1 T6235C與頭頸惡性腫瘤無明顯易感性，而Sam等［13］研究發(fā)現(xiàn)攜帶突變的等位基因的印度人群有明顯增加患頭頸惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們通過Meta分析驗(yàn)證CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性的論著文章；②關(guān)于人類頭頸惡性腫瘤病例對(duì)照研究；③可獲得等位基因和（或）基因型頻率來評(píng)估OR值及95％CI；④符合哈迪-溫伯格遺傳平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，H-W平衡）定律；⑤相同研究重復(fù)發(fā)表納入最近文章或樣本量最多。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述或評(píng)論類文章；②具有家族血緣關(guān)系的腫瘤；③僅有病例組或化療藥物及放療干預(yù)的研究。

1.2 檢索方法 以“CYP1A1”或“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”、“head and neck cancer”或“oral cancer”或“pharyngeal cancer”或“l(fā)aryngeal cancer”或“oropharyngeal cancer”或“nasopharyngeal cancer”或“細(xì)胞色素P450 1A1”或“Ⅰ相代謝酶細(xì)胞色素P450”、“基因多態(tài)性”、“頭頸部腫瘤”、“口腔癌”、“鼻咽癌”或“喉癌”為檢索詞，組合關(guān)鍵詞應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、CBM、CNKI等數(shù)據(jù)庫，通過參考文獻(xiàn)回溯法獲取更多相關(guān)文獻(xiàn)。所有檢索更新至2012年12月20日。

1.3 資料提取 2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地提取數(shù)據(jù)并最終達(dá)成共識(shí)。資料提取包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、參與者所在國家、種族、病例組和對(duì)照組例數(shù)及H-W平衡。種族可分為亞洲人群和高加索人群。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA11.0（Stata Corp LP，College Station，TX，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，基因型或單體型在病例組和對(duì)照組分布的比較用OR表示，各研究之間異質(zhì)性差異判定用卡方檢驗(yàn)。納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.10時(shí)，有明顯的異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則用固定效應(yīng)模型［23-24］。結(jié)果用OR值和95％CI表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)用雙側(cè)檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為P＜0.10，其他檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為P＜0.05。通過漏斗圖和Egger檢驗(yàn)評(píng)估潛在發(fā)表性偏倚，當(dāng)P＜0.05時(shí)提示有潛在的發(fā)表偏倚［25］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共有16篇文獻(xiàn)符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)。納入研究均符合H-W平衡定律（其中有6篇文獻(xiàn)不能提供各對(duì)照組基因型頻率來計(jì)算H-W平衡），各研究的基本情況如表1所示。2.2 Meta分析的結(jié)果 CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性的關(guān)系及異質(zhì)性檢驗(yàn)如表2所示?？傮w而言，CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤有明顯易感性，根據(jù)種族進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)亞洲人群有明顯易感性。異質(zhì)性檢驗(yàn)可用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q來表示，符合ν=k-1的卡方分布。通過對(duì)隱性模型（CC versus CT/TT）的異質(zhì)性檢驗(yàn)分析：總體情況（χ2=10.91，ν=10，P=0.364）表示無明顯異質(zhì)性。按種族分層分析（χ2=4.50，ν=1，P=0.034）提示有明顯異質(zhì)性。

表1 CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性關(guān)系的病例對(duì)照研究基本情況

表2 CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性關(guān)系的Meta分析

通過逐一剔除各個(gè)研究，合并的OR值在整個(gè)人群和以種族進(jìn)行分層分析中并未受到明顯的影響（未提供具體數(shù)據(jù)），可信度大。

評(píng)估發(fā)表偏倚主要是通過漏斗圖（圖1）和Egger檢驗(yàn)。隱形模型漏斗圖在所有研究人群中顯示基本對(duì)稱，Egger檢驗(yàn)的結(jié)果也顯示無明顯發(fā)表偏倚（P= 0.273）。

圖1. CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸部腫瘤的漏斗圖（CC versus CT/TT）

3 討論

目前研究結(jié)果顯示：總體而言，攜帶C等位基因的人群有明顯增加患頭頸惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果與Zhou等［26］定量評(píng)估口腔癌是一致的。根據(jù)種族進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群攜帶C等位基因易患頭頸惡性腫瘤，在高加索人群未發(fā)現(xiàn)有易感性，這種不一致很可能是由于各種族的遺傳背景不一樣而致。吸煙和酗酒是頭頸惡性腫瘤重要的環(huán)境危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)吸煙、酗酒和遺傳易感性相互作用明顯增加患頭頸惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［27］。

CYP1A1基因位于常染色體15q22-24上，編碼催化多環(huán)芳烴類致癌物的羥化酶。在人體內(nèi)多環(huán)芳烴類物質(zhì)被CYP1A1羥化酶激活為致癌物，CYP1A1功能失調(diào)將導(dǎo)致DNA損傷，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝紊亂，因此可提高患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［28］。很多流行病學(xué)通過Meta分析也證實(shí)CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性可提高患口腔癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、宮頸癌、肺癌等的風(fēng)險(xiǎn)［27，29-31］，說明CYP1A1在相關(guān)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，可為相關(guān)腫瘤早期篩查提供新的標(biāo)志物。此外，也可作為腫瘤治療的目標(biāo)靶基因。

然而，此Meta分析仍然有一定的局限性。第一，納入的文獻(xiàn)中有6篇文章不能提供對(duì)照組各基因型的頻率去計(jì)算H-W平衡。第二，沒有根據(jù)性別、年齡、飲食、生活方式、對(duì)照組來源、環(huán)境因素及基因與基因間相互作用等進(jìn)一步分層分析。第三，高加索人群研究的樣本量較少，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行大樣本資料來研究此關(guān)聯(lián)性。第四，缺乏非洲國家的研究。第五，僅已發(fā)表的文章納入本次研究，盡管使用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)，但也許發(fā)表偏倚已發(fā)生。

總之，根據(jù)Meta分析，亞洲人群中CYP1A1 T6235C基因多態(tài)性與頭頸惡性腫瘤易感性間存在明顯易感性，攜帶CC基因型明顯提高患頭頸惡性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

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Meta-analysis on CYP1A1 T6235C polymorphism and head and neck cancer susceptibility

GU Li，XUHai-jiang，WANG Li-yuan，TENG Ting-ting，ZHANG Dong. Department of Otorhinolaryngology，Hospital of Guanyun，Lianyungang 222200，China

ZHANG Dong，Email：zhangd123456＠sina.com

Objective To investigate the association between polymorphism of CYP1A1 T6235C and susceptibility of head and neck cancer.Methods Studies on CYP1A1 T6235C and susceptibility of head and neck cancer were collected by PubMed，EMBASE，CBM and CNKI，et al.The pools ORs with 95％CIwere calculated to assess the association strength between polymorphism of CYP1A1 T6235C and head and neck cancer risk using Meta methods.Sensitivity and publication biaswere evaluated.Results Sixty studieswith 2754 cases and 2807 controlswere included.The pooled results indicated that the significantassociation of this polymorphism with head and neck cancerwas found（ORCCvs.TT=3.216，95％CI2.388～4.331；ORCCvs.CT/TT=2.496，95％CI 1.994～3.124；ORCCvs.CT=1.993，95％CI 1.476～2.692；ORCC/CTvs.TT=1.573，95％CI 1.230～2.013）.A significant association was observed in subgroup analysis based on ethnicity，especially in Asian group.Conclusions There was a significant association between CYP1A1 T6235C polymorphism and head and neck cancer susceptibility.（Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：311-314）

CYP1A1；Polymorphism；Cancer，head and neck；Meta analysis

2012-12-23）

（本文編輯 楊美琴）

江蘇省連云港市灌云縣人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科 連云港 222200；＊南京醫(yī)科大學(xué)研究生院 南京 210029

張冬（Email：zhangd123456＠sina.com）

顧莉、王黎媛為共同第一作者