不同時(shí)段給藥對(duì)吲哚美辛栓劑預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的作用分析

陳小微，陶麗萍，金抒清，陳向榮

(溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

不同時(shí)段給藥對(duì)吲哚美辛栓劑預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的作用分析

陳小微，陶麗萍，金抒清，陳向榮

(溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

目的 對(duì)吲哚美辛栓劑預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)的作用，及不同給藥時(shí)段對(duì)藥物作用的影響進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估。方法 對(duì)2000年1月—2012年12月發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，納入關(guān)于吲哚美辛栓劑預(yù)防PEP的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，Jadad評(píng)分評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，Revman 5.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 按檢索策略入選8個(gè)臨床研究，吲哚美辛組的PEP發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率為對(duì)照組的43%(RR=0.43，95%CI：0.32～0.58，P＜0.01)；按不同時(shí)段給藥時(shí)間的亞組分析中，T1組(術(shù)前0.5～2 h)和T3組(術(shù)后)中PEP發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率分別為對(duì)照組的34%(RR=0.34，95%CI：0.20～0.58)和51%(RR=0.51，95%CI：0.34～0.75)。T2組(術(shù)前0～30 min)中與對(duì)照組的PEP發(fā)生率無(wú)明顯差異；吲哚美辛栓劑組中、重癥PEP發(fā)生率亦明顯降低(RR=0.38，95%CI：0.21～0.68)。結(jié)論 吲哚美辛栓劑能有效預(yù)防PEP，術(shù)前0.5～2 h和術(shù)后給藥能明顯降低PEP的發(fā)生率，術(shù)前30 min內(nèi)給藥的結(jié)果尚不肯定，吲哚美辛栓劑可以有效預(yù)防術(shù)后高淀粉酶血癥，減少中重癥PEP發(fā)生率。

吲哚美辛；ERCP術(shù)后胰腺炎；meta分析

ERCP術(shù)作為膽胰疾病的診療手段已經(jīng)被越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于臨床，但同時(shí)也帶來(lái)了一系列的并發(fā)癥，其中最為常見(jiàn)的是ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)[1]，其發(fā)生率達(dá)1%～10%[2]，在一些高危人群中甚至更高[3]。ERCP操作刺激胰管，造成炎癥反應(yīng)，是PEP的發(fā)生中的關(guān)鍵步驟。PEP多為輕癥，通過(guò)一定的藥物來(lái)預(yù)防其發(fā)生是臨床一直尋求的目標(biāo)[4]。

吲哚美辛(indomethacin)作為一種非甾體類(lèi)抗炎藥(non-steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDS)，被認(rèn)為能通過(guò)有效抑制磷脂酶A2 (PLA2)，減少早期炎癥前介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)。目前應(yīng)用NSAIDS預(yù)防PEP，臨床上結(jié)論尚不肯定。本研究從循證醫(yī)學(xué)的角度系統(tǒng)性評(píng)價(jià)單獨(dú)預(yù)防性使用吲哚美辛栓劑能否減少PEP的發(fā)生，和不同給藥時(shí)段對(duì)結(jié)果有無(wú)影響，以為其用藥提供更為充分的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在Cochrane圖書(shū)館，Mediline/Pubmed， Ebased和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)中，采用中文檢索式，主題詞或關(guān)鍵詞“吲哚美辛 and胰腺炎” 以及“非甾體抗炎藥and胰腺炎”，英文檢索式 Mesh主題詞“indomethacin and pancreatitis”，以及“nonsteroidal anti inflammatory drugs and pancratitis”，檢索2000年1月—2012年12月發(fā)表的所有對(duì)吲哚美辛栓劑預(yù)防PEP的研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入研究必須是：①已公開(kāi)發(fā)表的研究；②前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究；③必須包含對(duì)照組(接受安慰劑或空白對(duì)照)和使用吲哚美辛的干預(yù)組；④試驗(yàn)有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；⑤有明確的PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)非盲法隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究、只有治療措施而無(wú)結(jié)局指標(biāo)、重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物試驗(yàn)、專(zhuān)門(mén)的不良反應(yīng)報(bào)道及藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究則予以排除。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分

以Jadad量表(0～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量)評(píng)價(jià)納入RCT的原始文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)為吲哚美辛組和對(duì)照組PEP的發(fā)生率；次要指標(biāo)為2組中、重癥胰腺炎的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2位獨(dú)立研究員采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格分別提取資料，標(biāo)準(zhǔn)表格內(nèi)容包括研究所在地、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)、用藥劑量、用藥時(shí)間以及PEP的發(fā)生率。用Revman 5.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，二分類(lèi)變量計(jì)算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)，同時(shí)行異質(zhì)性檢驗(yàn)以判斷研究結(jié)果的總體效應(yīng)，如P＞0.05認(rèn)為同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型，如P≤0.05，認(rèn)為存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 原始資料數(shù)量和質(zhì)量

計(jì)算機(jī)檢索中文和英文文獻(xiàn)，所選中文主題詞“吲哚美辛and胰腺炎” 以及“非甾體抗炎藥and胰腺炎”，英文主題詞“indomethacin and pancreatitis”，以及“non-steroidal anti inflammatory drugs and pancratitis”，共檢得英文文獻(xiàn)176篇，中文文獻(xiàn) 13 篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，以及非臨床試驗(yàn)研究，或研究目的不相符的文獻(xiàn)，最后入選8篇符合條件的原始文獻(xiàn)[5-12]，納入RCT共2 398例，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 吲哚美辛組與對(duì)照組PEP發(fā)生率比較

對(duì)原始文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.74＞0.05，表明8個(gè)入選研究同質(zhì)性好，各研究效應(yīng)量是同質(zhì)的，故采用固定效應(yīng)模型合并資料分析，結(jié)果見(jiàn)圖1。入選總例數(shù)2 398例，其中吲哚美辛組中PEP發(fā)生率為5.6%(68/1216)，對(duì)照組PEP發(fā)生率為12%(142/1182)，合并RR=0.47[95%CI：0.35～0.62，位于無(wú)效線(xiàn)左側(cè)，提示吲哚美辛組的PEP發(fā)生危險(xiǎn)為對(duì)照組的43%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 吲哚美辛組與對(duì)照組PEP發(fā)生率比較Fig 1 Forest plot of 8 RCTs on prophylactic effect of rectal indomethacin on PEP

2.3 不同給藥時(shí)段吲哚美辛預(yù)防PEP的亞組分析

吲哚美辛栓劑血藥濃度在用藥后30～90 min達(dá)到峰值，半衰期為2 h。入選的8個(gè)臨床研究按吲哚美辛不同給藥時(shí)段，分為3個(gè)亞組進(jìn)行分析，各亞組數(shù)據(jù)同質(zhì)性好(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知：①T1組(術(shù)前0.5～2 h)4組數(shù)據(jù)，入選778例，吲哚美辛組PEP發(fā)生率4.4%(17/388)，對(duì)照組為12.8%(50/390)， RR= 0.34，95%CI：0.20～0.58，位于無(wú)效線(xiàn)左側(cè)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吲哚美辛組的PEP發(fā)生危險(xiǎn)為對(duì)照組的34%；②T2組(術(shù)前0～30 min)2組數(shù)據(jù)，入選 670例，吲哚美辛組PEP發(fā)生率51.3% (18/351)，對(duì)照組為 8.2%(26/319)，RR為 0.60，跨越無(wú)效線(xiàn)，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吲哚美辛組的PEP發(fā)生危險(xiǎn)無(wú)明顯差別；③T3組(術(shù)后給藥)2組數(shù)據(jù)，吲哚美辛組和對(duì)照組的PEP發(fā)生率分別為6.92%(33/477)和14%(66/473)，RR=0.51， 95%CI：0.34～0.75，位于無(wú)效線(xiàn)左側(cè)，提示吲哚美辛組的PEP發(fā)生危險(xiǎn)為對(duì)照組的51%，兩組間有顯著差異。

2.4 吲哚美辛組與對(duì)照組高淀粉酶血癥發(fā)生率以及中、重癥PEP發(fā)生率比較

記錄高淀粉酶血癥發(fā)生情況的原始文獻(xiàn)共5篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.12＞0.05，采用固定效應(yīng)模型合并資料進(jìn)行分析，結(jié)果：入選總例數(shù)1 272例，吲哚美辛組659例，92例發(fā)生高淀粉酶血癥，對(duì)照組613例，135例發(fā)生高淀粉酶血癥，合并RR=0.61，95%CI：0.48～0.78，位于無(wú)效線(xiàn)左側(cè)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示吲哚美辛組的高淀粉酶血癥發(fā)生危險(xiǎn)為對(duì)照組的61%。

記錄中、重癥PEP發(fā)生情況的原始文獻(xiàn)共5篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.46＞0.05，采用固定效應(yīng)模型合并資料進(jìn)行分析，結(jié)果：入選總例數(shù)1 654例，吲哚美辛組821例，中重癥PEP13例，對(duì)照組833例，中重癥PEP38例，合并RR=0.38，95%CI：0.21～0.68，位于無(wú)效線(xiàn)左側(cè)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即吲哚美辛組的重癥PEP發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，發(fā)生危險(xiǎn)為對(duì)照組的38%。

圖2 吲哚美辛栓劑不同給藥時(shí)間點(diǎn)預(yù)防PEP的亞組分析Fig 2 Subgroup analysis of 8 RCTs on different medication time of rectal indomethacin

3 討論

ERCP操作時(shí)刺激Oddis括約肌痙攣，或反復(fù)插管造成機(jī)械性損傷，十二指腸乳頭水腫，造成膽汁或胰液反流，故易導(dǎo)致PEP的發(fā)生。目前認(rèn)為吲哚美辛可以通過(guò)抑制PLA2，調(diào)節(jié)如PGE、IL和血小板活性因子等炎癥前介質(zhì)[13]，從而減輕了急性胰腺炎早期的炎癥反應(yīng)[14]。Elmunze曾納入了當(dāng)時(shí)包括吲哚美辛和雙氯芬酸在內(nèi)的共4組隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行過(guò)薈萃分析，得出了NSAIDS能有效預(yù)防PEP的結(jié)論[15]。

5年來(lái)，學(xué)者們就單獨(dú)使用吲哚美辛栓劑能否減少PEP的發(fā)生，開(kāi)展了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。為進(jìn)一步系統(tǒng)性分析其作用，本文共納入2000—2012年內(nèi)共8項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析，結(jié)果：入選研究總例數(shù)2 398例，吲哚美辛組1 216例，68例發(fā)生PEP，對(duì)照組1 182例，142例發(fā)生PEP，合并RR=0.43，95%CI：0.32～0.58，位于無(wú)效線(xiàn)左側(cè)，提示吲哚美辛組的PEP發(fā)生危險(xiǎn)為對(duì)照組的43%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即吲哚美辛栓劑能有效預(yù)防PEP的結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)還同時(shí)對(duì)吲哚美辛栓預(yù)防術(shù)后高淀粉酶血癥、及中重癥PEP的發(fā)生進(jìn)行分析，得到了肯定的結(jié)果。性?xún)r(jià)比高、用藥方便、安全性高、不良反應(yīng)少[16]，使吲哚美辛栓劑可作為一種較理想的預(yù)防PEP用藥。

入選的8個(gè)研究在給藥時(shí)點(diǎn)選擇上有所不同。吲哚美辛栓劑血藥濃度高峰在用藥30～90 min左右，半衰期為2 h。通過(guò)亞組分析可見(jiàn)，早于術(shù)前30 min給藥和術(shù)后給藥均能明顯降低PEP的發(fā)生率，RR分別為0.42(95%CI：0.28～0.66)和0.51 (95%CI：0.34～0.75)，而術(shù)前30 min以?xún)?nèi)給藥的結(jié)果卻不肯定，其原因可能與藥物起效時(shí)間有關(guān)，另外亞組內(nèi)納入的相關(guān)研究偏少也可能有一定影響。

Meta分析的結(jié)論是建立在多個(gè)臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上的[17-18]，仍有一些不足之處：①原始文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏移；②Meta分析本身是一種觀(guān)察性研究而非實(shí)驗(yàn)性研究，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)并不能完全統(tǒng)一；③不同地區(qū)和人群之間的試驗(yàn)結(jié)果可能存在差異；④關(guān)于不同時(shí)間點(diǎn)的吲哚美辛組研究有限，行亞組分析研究數(shù)偏少；⑤本研究納入原始文獻(xiàn)8篇，例數(shù)2 398例，其中多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)2組，共1 044例，尚待數(shù)量更多，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展積累結(jié)果分析

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Rectal Indomethacin for Prevention of Post-ERCP Pancreatitis

CHEN Xiaowei, TAO Liping, JIN Shuqing, CHEN Xiangrong
(The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China)

OBJECTIVE To evaluate the effect of rectal indomethacin for prevention of post-ERCP pancreatitis(PEP) by Meta analysis. METHODS The papers focused on the indomethacin prevention of PEP in Jan 2000-Dec 2012 with RCT were enrolled, qualify the trials by Jadad score, and analyse data by Renman 5.0. RESULTS Eight trials were enrolled. Meta analysis results were as follows: the incidence of PEP in rectal indomethacin group versus placebo group showed a relative riskof 43%(RR=0.43, 95%CI: 0.32-0.58], P＜0.01); as for subgroups of different medication time, the incidence of PEP in subgroup T1(0.5-2 h prior to ERCP) and subgroup T3(post-ERCP) relatively showed a significant 34%(RR=0.34, 95%CI: 0.20-0.58)and 51%(RR=0.51, 95%CI: 0.34-0.75); there was no obvious difference in subgroup T2(within 30 min prior to ERCP); the incidences of hyperamylasemia and mild-severe pancreatitis were both lower in indomethacin group than in control group. CONCLUSION Rectal indomethacin is effective for prevention PEP. Administration of indomethacin at 0.5-2 h prior to ERCP or post-ERCP shows a significant lower incidence of PEP, but the effect is still unsure when taken within 30 min prior to ERCP. Indomethacin also decreases the risk of hyperamylasemia and mild-severe pancreatitis.

indomethacin; post-ERCP pancreatitis; meta analysis

R969.3

B

1007-7693(2013)10-1135-05

2013-01-08

陳小微，女，主治醫(yī)師 Tel: (0577)55579192 E-mail: chenwei77128@hotmail.com