趙 亮

（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州434000）

徐 毅

（荊州市第二人民醫(yī)院骨科，湖北 荊州434000）

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，心血管疾病是全球死亡率的首要原因，占據(jù)了世界范圍內(nèi)成人死亡率的一半以上，而最主要的心血管疾病就是冠心?。?］。冠心病是冠狀動(dòng)脈管壁形成粥樣斑塊并造成血管腔狹窄所致的心臟病變，其病因至今尚未完全清楚，現(xiàn)認(rèn)為與高血壓、高脂血癥、高粘血癥、糖尿病、內(nèi)分泌功能低下及年齡等因素有關(guān)。近年來(lái)，炎癥學(xué)說(shuō)備受重視，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在CHD的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中起重要作用。炎癥在心血管事件發(fā)生發(fā)展的過(guò)程現(xiàn)認(rèn)為是動(dòng)脈內(nèi)膜受損傷后，氧化低密度脂蛋白增多，其誘發(fā)局部免疫反應(yīng)所致。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，系統(tǒng)或局部組織可以產(chǎn)生一系列的炎癥標(biāo)志物?，F(xiàn)對(duì)炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）做一綜述。

1 CRP簡(jiǎn)介

CRP是能和肺炎鏈球菌的莢膜C多糖結(jié)合，由5個(gè)相同的亞單位（23 KD）以非共價(jià)鍵聚集而成的一種環(huán)狀五聚體蛋白，其分子量為115 KD，半壽期為19h，多由巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL－6、IL－1、TNF等刺激肝臟合成的一種反應(yīng)蛋白，健康人血中濃度極低，在外傷、局部缺血、燒傷、各種感染時(shí)會(huì)迅速上升，有時(shí)可上升1000倍以上，升高程度和感染程度正相關(guān)。人體內(nèi)CRP長(zhǎng)時(shí)期保持恒定，無(wú)晝夜節(jié)律變化，不受進(jìn)食影響，易于在血中監(jiān)測(cè)，因而可作為慢性亞臨床炎癥反應(yīng)的檢驗(yàn)標(biāo)志。但臨床常規(guī)測(cè)定普通CRP的方法檢測(cè)線性一般為3～200 mg／L，因缺乏較高的靈敏性從而不足以預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)。近年采用免疫比濁法等技術(shù)大大提高了分析靈敏度，在低濃度CRP（如0.15～10 mg／L）測(cè)定范圍內(nèi)有很高的準(zhǔn)確度，用這些方法所進(jìn)行測(cè)定的CRP稱為高敏CRP（hs－CRP）［2］。

2 CRP與冠心病

Kuller等［3］首次采用前瞻性巢式病例對(duì)照研究去了解CRP和冠心病之間的關(guān)系，在這項(xiàng)多因素危險(xiǎn)因子干預(yù)試驗(yàn)研究（The Multiple Risk Factor Inter vention Trial，MRFIT）共納入246名冠心病患者和491名志愿者，經(jīng)最高超過(guò)17年的隨訪發(fā)現(xiàn)CRP與冠心病死亡率存在相關(guān)性。隨后針對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了大量的研究，但研究結(jié)果尚不一致。最近Buckley等［4］協(xié)助美國(guó)預(yù)防局特別組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）確定CRP是否能指導(dǎo)心血管危險(xiǎn)評(píng)估，其工作采用了meta分析方法，納入的23項(xiàng)隊(duì)列分析在校正其他冠心病危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)CRP與冠心病有很強(qiáng)的聯(lián)系（OR＝1.60，95%CI＝1.43～1.78）。除此之外，作者選取其中的四項(xiàng)大型隊(duì)列研究來(lái)確定不同CRP水平是否與冠心病之間有聯(lián)系，結(jié)果表明CRP水平升高增加了志愿者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，提示CRP危險(xiǎn)分層的必要性。與最近“美國(guó)心臟協(xié)會(huì)”和“美國(guó)疾病預(yù)防控制中心”推薦相一致，其推薦采用CRP水平來(lái)評(píng)估個(gè)體罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并作為采取相應(yīng)預(yù)防和干預(yù)措施的參考。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)規(guī)定CRP＞1 mg／L為低危，CRP1 mg／L～3 mg／L為中危，CRP＞3 mg／L為高危人群。但也有學(xué)者對(duì)統(tǒng)一CRP值表示質(zhì)疑，Shah等［5］對(duì)全球89項(xiàng)相關(guān)大型研究共221287參與者進(jìn)行了meta分析，在校正年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙和基因多態(tài)性等因素后，發(fā)現(xiàn)非裔美國(guó)人的平均CRP水平最高（OR＝2.60，95%CI＝2.27～2.96），其后依次為西班牙人（OR＝2.51，95%CI＝1.18～2.86）、南亞人（OR＝2.34，95%CI＝1.99～2.80）、白人（OR＝2.03，95%CI＝1.77～2.30）和東亞人（OR＝1.01，95%CI＝0.88～1.88）。這表明一半以上年齡＞50歲的非裔美國(guó)人和西班牙人的CRP值可能會(huì)超過(guò)2 mg／L，而近半東亞人的CRP值在1 mg／L左右，故單一臨界值并不能覆蓋全部人群。我國(guó)中科院上海生命科學(xué)院的林旭研究小組［6］對(duì)全國(guó)3000多個(gè)志愿者進(jìn)行CRP水平研究，研究人群來(lái)自我國(guó)各主要城市的城鎮(zhèn)和農(nóng)村人口，年齡在50歲至70歲之間，其男女各半。研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)中老年人群的整體CRP水平僅為美國(guó)的一半左右，中位值為0.68，只略高于日本人。近半患有心腦血管病、糖尿病等代謝綜合征的受調(diào)查病人CRP水平甚至低于1，如果用美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看只是“低危”水平。因此中國(guó)與西方CRP的“分?jǐn)?shù)線”劃分可能并不一致。若把國(guó)內(nèi)全體樣本進(jìn)行細(xì)分，最高水平組的OR值僅為1.5左右。并且與西方研究相比，我國(guó)人群對(duì)CRP濃度變化更為敏感，CRP小幅升高即伴隨著代謝綜合征危險(xiǎn)性的顯著增加，其中肥胖人群的危險(xiǎn)性增加尤為顯著。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)國(guó)人CRP水平在南北和城鄉(xiāng)之間存在顯著差異，表現(xiàn)為“北高南低”和“城高鄉(xiāng)低”。因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)規(guī)定的CRP診斷標(biāo)準(zhǔn)可能并不適合中國(guó)人群，CRP值可能需要進(jìn)一步調(diào)整。

3 CRP基因多態(tài)性與冠心病

同一種疾病其臨床表現(xiàn)、療效及預(yù)后在不同個(gè)體間差異顯著，現(xiàn)已明確基因多態(tài)性是造成其差異的重要原因。人類研究基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系是從組織相容性抗原（HLA）基因開(kāi)始的。近年來(lái)，疾病基因多態(tài)性與臨床表型的聯(lián)系已越來(lái)越受到學(xué)者重視。CRP基因多態(tài)性與冠心病遺傳協(xié)作組（CRP CHD Genetics Collaboration，CCGC）［7］根據(jù)研究需要建立了一個(gè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)（37000名 CHD患者，120000名志愿者），里面詳細(xì)記錄了個(gè)體年齡、性別、心血管事件結(jié)局、CRP基因多態(tài)性、CRP水平和其他一系列指標(biāo)，其工作目的在于了解輕度炎癥與冠心病的相關(guān)性以及明確CRP是否是冠心病的致病原因之一。Verzilli等［8］對(duì)以前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)通過(guò)貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析法鑒別并總結(jié)出了幾個(gè)與CRP濃度變化有關(guān)的CRP基因變異。與此同時(shí)，Lawlor等［9］針對(duì)CRP基因多態(tài)性＋1444C＞T（rs1130864）多態(tài)性與CRP濃度及冠心病的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該項(xiàng)分析共納入了5項(xiàng)以前歐洲的大型研究（共18647人，包括4610名冠心病患者），研究表明CRP水平與潛在的混雜因素（年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、體力活動(dòng)、吸煙和身體質(zhì)量指數(shù)）有關(guān)，與我國(guó)學(xué)者結(jié)論一致［10］，而＋1444C＞T與混雜因素?zé)o關(guān)。在排除一系列混雜因素后，結(jié)果顯示CRP水平與冠心病之間有聯(lián)系（OR＝1.07，95%CI＝1.02～1.13），＋1444C＞T的TT型與CRP水平也有聯(lián)系（OR＝1.21，95%CI＝1.15～1.28），但是＋1444C＞T與冠心病之間無(wú)相關(guān)性（OR＝1.01，95%CI＝0.88～1.16）。Zacho等［11］。針對(duì)4種CRP基因多態(tài)性（1081G＞A，223C＞T，390C＞T＞A，3678T＞G）與冠心病的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，此項(xiàng)分析共納入4項(xiàng)獨(dú)立的白人隊(duì)列研究（共50000人，均為丹麥血統(tǒng)，包括6545名冠心病患者），研究表明CRP水平升高增加了患冠心病的危險(xiǎn)（OR＝1.6，95%CI＝1.2～2.1），并且4種基因多態(tài)性的協(xié)同作用能增加志愿者原CRP水平的64%。因?yàn)榛駽RP水平與冠心病之間的相關(guān)性，作者推測(cè)這些基因多態(tài)性協(xié)同作用能增加32%可能患冠心病的危險(xiǎn)。但是meta分析結(jié)果表明這4種基因多態(tài)性的協(xié)同作用與冠心病的危險(xiǎn)性無(wú)關(guān)，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4 CRP藥物干預(yù)及冠心病防治

CRP水平在心臟病發(fā)作之后顯著升高［12］，可能會(huì)引起組織缺血壞死加劇并使得心臟病發(fā)作后周圍組織損傷。Gill等［13］利用小鼠冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈結(jié)扎實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一結(jié)論。因?yàn)樾∈蟮腃RP不能激活小鼠的補(bǔ)體，因此在小鼠中注入人類的CRP進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)CRP與暴露在受損組織上的配體結(jié)合并激活補(bǔ)體增加了心肌和腦組織梗塞的面積，這表明藥物干預(yù)CRP可能對(duì)冠心病患者的預(yù)后有極大地改善。在此研究基礎(chǔ)上，Pepys等［14］設(shè)計(jì)了一種專門抑制CRP的小分子抑制劑1，6－雙磷酸膽堿－己烷。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)該化合物能與CRP分子結(jié)合并使其喪失功能，證實(shí)其可能防止心肌梗塞患者梗死組織的面積增加，該研究是一種頗具希望的心臟保護(hù)方法，但是現(xiàn)在尚無(wú)大規(guī)模前瞻性研究去證明。與此同時(shí)，研究藥物預(yù)防作用的JUPITER研究［15－16］受到了人們廣泛的關(guān)注。該研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，共納入17802例低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平正常（＜130 mg／dl），但CRP水平升高（≥2 mg／L）的健康人群，隨機(jī)服用瑞舒伐他汀（rosuvastatin）20 mg／d或安慰劑。在隨訪1.9年后該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在基線狀態(tài)下，瑞舒伐他汀組和安慰劑組的平均LDL－C為108 mg／dl，兩組CRP水平分別為4.2 mg／L和4.3 mg／L。隨訪后發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀組的LDL－C和CRP水平的降幅較安慰劑組分別減少了50%和37%。兩組首次發(fā)生主要心血管事件數(shù)分別為142例和251例；與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組發(fā)生主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少了44%，而心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了21%。該研究結(jié)果為他汀類藥物用于高危人群心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了循證依據(jù)?；谶@一研究結(jié)果，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)對(duì)LDL－C不高的非冠心病人群如存在一項(xiàng)以上心血管危險(xiǎn)因素（包括CRP升高）者可應(yīng)用瑞舒伐他汀。同時(shí)，該研究結(jié)果也被加拿大心血管協(xié)會(huì)納入該國(guó)心血管病和血脂異常防治指南。盡管研究意義重大，但也有很多學(xué)者對(duì)該結(jié)論表示了質(zhì)疑［17－18］，其關(guān)系尚待闡明。

5 結(jié) 語(yǔ)

越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注CRP與冠心病的關(guān)系，近年來(lái)研究也取得了一系列的成果。現(xiàn)已明確CRP水平與冠心病存在相關(guān)性，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)也對(duì)CRP水平進(jìn)行了分級(jí)。但是由于種族及地域的關(guān)系，各地區(qū)人群平均CRP值有顯著性差異，CRP值可能需要進(jìn)一步調(diào)整。于此同時(shí)，關(guān)于藥物干預(yù)CRP在冠心病防治中的作用現(xiàn)爭(zhēng)議較大，還有待進(jìn)一步的研究。

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