糖尿病與惡性腫瘤

劉小北 王揚(yáng)天 禇曉源

近年來糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病率均呈逐年上升趨勢(shì)，糖尿病與惡性腫瘤間存在如何的相互聯(lián)系?降糖治療和惡性腫瘤的發(fā)生是否相關(guān)?如何預(yù)防和控制糖尿病患者腫瘤的發(fā)生?是臨床研究的熱點(diǎn)問題，本文就糖尿病與惡性腫瘤之間的最新研究進(jìn)展展開綜述。

1 流行病學(xué)

多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病人群中，胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、膀胱癌等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，而前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。肺癌、腎癌以及淋巴瘤與糖尿病的關(guān)系尚不確定。合并糖尿病的癌癥患者死亡率也普遍升高，糖尿病患者所有癌癥的死亡率是非糖尿病患者的1.41倍［1］。

1.1 糖尿病與胰腺癌 由于疾病發(fā)生器官同源，胰腺癌與糖尿病的關(guān)系很早就受到人們重視，一項(xiàng)包括36項(xiàng)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的薈萃分析表明，糖尿病人群患胰腺癌的比值比(OR)為1.8(95%CI為1.7～1.9)［2］，說明糖尿病明顯增加了胰腺癌的患病危險(xiǎn)，但糖尿病與胰腺癌之間的關(guān)系尚難確定。一般認(rèn)為，糖尿病病程越長(zhǎng)，罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)越高，而近期一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病(即糖尿病發(fā)病2年內(nèi))與胰腺癌的關(guān)系似乎更為密切。Qiwen等［3］對(duì)2000至2009年間1448例胰腺癌及1528名對(duì)照的進(jìn)行病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程≥2年人群中胰腺癌的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比(AOR)為2.11(95%CI為1.51～2.94)，而糖尿病病程≤2年人群中胰腺癌AOR為4.43(95%CI為3.44～5.72)，這一方面提示糖尿病可能是胰腺癌的伴隨癥狀或早期事件，另一方面也提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的病因。

1.2 糖尿病與肝癌 大多數(shù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肝癌發(fā)病率較非糖尿病患者增加2～3倍，El-Serag等［4］對(duì) 13 個(gè)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示糖尿病人群中肝癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為2.50(95%CI為1.80～3.50)，糖尿病究竟是肝癌的直接危險(xiǎn)因素還是肝癌的并發(fā)疾病尚難確定?？梢钥隙ǖ氖牵鳛樵l(fā)性肝癌的2個(gè)主要危險(xiǎn)因素，脂肪變性和肝硬化常見于糖尿病患者，在糖尿病以及肥胖人群，尤其是肥胖型糖尿病患者(約占2型糖尿病的80%)，非酒精性脂肪肝高發(fā)。另外，糖尿病患者較正常人群易感乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)，這可能也是增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)的原因［5-6］。

1.3 糖尿病與結(jié)直腸癌 多數(shù)研究結(jié)果表明糖尿病人群結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加。Luo等［7］薈萃分析24項(xiàng)研究后得出，糖尿病與非糖尿病患者相比，罹患結(jié)直腸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)是1.28，95%CI為1.19～1.39;Deng等［8］對(duì)24項(xiàng)研究(包含3659341個(gè)對(duì)象)進(jìn)行薈萃分析得出，糖尿病患者中結(jié)直腸相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是(RR)為1.26，95%CI為1.20～1.31，分層分析表明，糖尿病在男性及女性均會(huì)增加患結(jié)腸癌或直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 糖尿病與子宮內(nèi)膜癌 Friberg等［9］對(duì)16項(xiàng)研究(包括96003個(gè)研究對(duì)象，其中子宮內(nèi)膜癌7596例)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病明顯增加子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)(RR=2.10，95%CI為1.75～2.53);其中I型糖尿病患子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比更高(RR=3.15，95%CI為1.07～9.29)，總結(jié)近年來 21 項(xiàng)有關(guān)子宮內(nèi)膜癌群體研究結(jié)果，糖尿病與非糖尿病患者相比，罹患子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)是1.81，95%CI為1.38～2.37;但該結(jié)果未發(fā)現(xiàn)糖尿病與子宮內(nèi)膜癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性［10］。

1.5 糖尿病與乳腺癌 一個(gè)包含40項(xiàng)女性乳腺癌和6項(xiàng)男性乳腺癌研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病增加女性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn) (OR=1.22，95%CI為1.07～1.40)，但與男性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性 (OR 1.29，95%CI為0.99～1.67)［11］。我國(guó)學(xué)者對(duì)2000至2010年間16個(gè)研究的薈萃分析顯示，糖尿病使乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加23%，在絕經(jīng)后女性，這種風(fēng)險(xiǎn)更顯著(RR=1.25，95%CI 為1.20～1.29)。糖尿病與乳腺癌的相關(guān)性還具有地域差異，在歐洲這種相關(guān)性最為顯著(RR=1.88，95%CI為1.56～2.25)，美國(guó)次之，(RR=1.16，95%CI為1.12～1.20)，而在亞洲，糖尿病與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)(RR=1.01，95%CI為0.84～1.21)［12］。

1.6 糖尿病與膀胱癌 Larsson等［13］于2006年薈萃分析16項(xiàng)研究后得出，糖尿病使膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.24，95%CI 為1.08～1.42)，于2013年最新發(fā)表的納入15項(xiàng)研究的的薈萃分析也得出了類似的結(jié)論，與非糖尿病相比，糖尿病人群膀胱癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為1.11，(95%CI為1.00～1.23)。其中吸煙人群相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比1.32(95%CI為1.18～1.49)［14］。

1.7 糖尿病與前列腺癌 絕大多數(shù)研究均顯示糖尿病會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但在前列腺癌，結(jié)論卻是相反的。對(duì)1971年至2002年間的19項(xiàng)研究薈萃分析證明，糖尿病人群罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(RR=0.84，95%CI 為0.76～0.93)［15］。

1.8 糖尿病與其他腫瘤 另有許多研究顯示，糖尿病還可能增加腎癌、膽管癌、肺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤患病風(fēng)險(xiǎn)，但也有些研究結(jié)果不一致，目前尚缺乏比較權(quán)威的薈萃分析結(jié)論。

2 共同危險(xiǎn)因素

糖尿病與惡性腫瘤間可能存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)［16］，如年齡、肥胖、吸煙等。除少數(shù)兒童期特發(fā)腫瘤外，大多數(shù)新確診的癌癥都發(fā)生在＞55歲人群，在美國(guó)，隨著年齡增長(zhǎng)，糖尿病發(fā)病率也逐漸升高，20～39歲人群糖尿病發(fā)病率僅2.6%，而≥60歲人群可高達(dá)23.8%。超重(25≤BMI≤30)與肥胖(BMI≥30)是許多惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如絕經(jīng)后女性的乳腺癌，結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、食管腺癌、腎癌、膀胱癌和肝癌等。肥胖與2型糖尿病間的關(guān)系更為密切，肥胖型人群通常存在胰島素抵抗、脂代謝異常等糖尿病主要發(fā)病和危險(xiǎn)因素。吸煙與肺癌、上消化道腫瘤、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、肝癌等多種腫瘤密切相關(guān)，飲酒會(huì)增加口咽癌、喉癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，吸煙與過量飲酒同時(shí)也是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 相關(guān)發(fā)病機(jī)制

癌癥的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的多階段的過程，糖尿病可以通過多種機(jī)制影響腫瘤生成，如高胰島素血癥、高血糖癥、慢性炎癥等。

3.1 高胰島素血癥、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)和胰島素抵抗 多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子受體，可以與胰島素或IGF結(jié)合激活受體后酪胺酸激酶和胞內(nèi)連鎖反應(yīng)，啟動(dòng)有絲分裂。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取都處于高水平，可以不依賴于胰島素及其受體的相互作用，所以胰島素受體激活在腫瘤細(xì)胞的作用主要不是增加葡萄糖的攝取，其意義更多的是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、增殖甚至腫瘤轉(zhuǎn)移。胰島素抵抗在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用，由于葡萄糖的攝取和利用方面的效能水平降低，致代償性高胰島素血癥，大量的胰島素，除了和自身受體相結(jié)合外，還可和其他受體相結(jié)合(如IGF受體)。從而產(chǎn)生IGF樣的生物學(xué)作用，胰島素對(duì)腫瘤細(xì)胞除直接作用外，還存在間接作用。Weinstein 等［17］認(rèn)為胰島素可以使肝臟合成IGF結(jié)合蛋白(IGFBP-1減少，繼而使循環(huán)中的游離IGF-1增多，IGF-1比胰島素具有更高的促有絲分裂和抗凋亡活性。

3.2 高血糖癥 研究表明，糖攝入增加、高血糖水平和糖耐量異常都可增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。高血糖狀態(tài)可能是腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)，影響細(xì)胞代謝使能量利用失衡，長(zhǎng)期高血糖可使毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性下降，有氧代謝障礙，糖酵解作用增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞由于糖酵解能力更強(qiáng)，較正常細(xì)胞更能適應(yīng)性生存［18］。此外 Turturro 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激相關(guān)基因(如硫氧還蛋白相互作用的蛋白)對(duì)高血糖敏感，該基因能調(diào)節(jié)活性氧的水平。高血糖還可使得IGF-1刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，從而促進(jìn)腫瘤血管異常生長(zhǎng)［20］。

3.3 慢性炎癥和氧化應(yīng)激 糖尿病患者的代謝異常會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，并引起持續(xù)的促炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)會(huì)降低細(xì)胞抗氧化能力，促使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)變。高濃度的多種自由基和氧化劑會(huì)產(chǎn)生活性氧(ROS)，活性氧能通過造成DNA損傷和激活癌基因(oncogene)的方式促進(jìn)癌癥產(chǎn)生［21］。與糖尿病患者胰島素抵抗密切相關(guān)的促炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)能夠通過激活核因子-kβ(NF-kβ)促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［22］。此外，糖尿病及相關(guān)肥胖還可見其他多種炎癥相關(guān)因子增加。近年研究表明，脂肪組織可以產(chǎn)生游離脂肪酸、白介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑1((PAI-1)、脂聯(lián)素、瘦素等［23］，這些因子都可能是細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的病理因素。例如，細(xì)胞因子IL-6可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄蛋白(STAT)促進(jìn)癌細(xì)胞增生、存活和侵襲，同時(shí)還可能抑制抗腫瘤免疫［24］。

4 降糖治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)

4.1 胰島素和胰島素類似物 胰島素是降糖治療的主要手段之一，有研究表明，外源性胰島素及胰島素類似物均可使癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，且胰島素與受體的親和力越高，癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性越大。其中長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素(受體親和力是人胰島素的7.5倍)與致癌風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)論尤為激烈，一項(xiàng)納入127 031例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用甘精胰島素比使用人胰島素患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.31，95%CI 為1.20～1.42)，且呈劑量相關(guān)性［25］。但也有研究不支持這一結(jié)論［26］，目前尚缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究來證實(shí)。

4.2 二甲雙胍 體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，二甲雙胍能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，還可以抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化和選擇性殺傷腫瘤肝細(xì)胞。大樣本群體研究顯示，使用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物組與使用磺脲類藥物組和胰島素組比較，二甲雙胍組腫瘤風(fēng)險(xiǎn)最低［27］。Landman 等［28］的一項(xiàng)前瞻性研究表明二甲雙胍可降低癌癥死亡率，研究中用二甲雙胍者289例，未用者1064例，中位隨訪時(shí)間9.6年，因癌死亡122例。在基線時(shí)用二甲雙胍者與未用者相比，至終點(diǎn)校正后的癌癥死亡危險(xiǎn)比(HR)為0.43(95%CI為0.23～0.80)。最新一項(xiàng)納入17個(gè)研究的薈萃分析顯示，二甲雙胍可使癌癥總體風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.61，95%CI為0.54～0.70)，其中結(jié)直腸癌 (RR=0.64，95%CI為0.54～0.76)，胰腺癌(RR=0.38，95%CI 為0.14～0.91)，但對(duì)乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯影響［29］。二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制尚不清楚，但有研究顯示，二甲雙胍可以激活上皮細(xì)胞AMP激酶，已知AMP激酶可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和抑制蛋白合成而顯著抑制細(xì)胞增殖［30］。另外，二甲雙胍還可以通過降低血糖水平、改善胰島素抵抗等間接降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 磺脲類藥物 磺脲類藥物的主要降糖機(jī)制是促進(jìn)胰島素分泌，多數(shù)研究表明磺脲類藥物會(huì)增加2型糖尿病惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究顯示，單獨(dú)使用胰島素促泌劑，可使糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)升高36%(RR=1.36)［27］。Bowker 等［31］1 項(xiàng)納入10 309例糖尿病患者的研究顯示，使用磺脲類藥物的腫瘤相關(guān)死亡與使用二甲雙胍相比升高(調(diào)整后的HR=1.30，95%CI為1.1～1.6)。不同的磺脲類促泌劑惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)也不同，Monami等［32］研究發(fā)現(xiàn)，使用格列齊特＞36月可使癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.40，95%CI 為0.21～0.57)，而使用格列本脲＞36月會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.62，95%CI 為1.26～5.42)。Yang等［33］研究顯示，格列苯脲和格列齊特都具有降低2型糖尿病患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，且呈劑量相關(guān)性，其結(jié)論與以往結(jié)果不同。

4.4 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類降糖藥物作用于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)來增加胰島素敏感性。體外研究表明這類藥物有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化的作用［34］，由于臨床應(yīng)用時(shí)間較短，有關(guān)噻唑烷二酮類與癌癥風(fēng)險(xiǎn)間長(zhǎng)期大規(guī)模研究尚少。Hassan 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類口服降糖藥物可使肝細(xì)胞癌發(fā)生危險(xiǎn)降低70%(RR=0.30)，對(duì)233例糖尿病合并前列腺癌的患者進(jìn)行研究顯示，噻唑烷二酮可顯著改善糖尿病合并前列腺癌患者的生存率［36］。噻唑烷二酮可使前列腺癌的危險(xiǎn)降低 54.6%(RR=0.454，P=0.04)，其作用與二甲雙胍相似(RR=0.55，P=0.035)。但也有研究結(jié)論相反，Ramos-Nino等［37］對(duì)1003例糖尿病患者研究顯示，使用噻唑烷二酮會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。Monami等［38］進(jìn)行的薈萃分析認(rèn)為噻唑烷二酮與癌癥風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性。

5 抗腫瘤治療與糖尿病

糖皮質(zhì)激素是淋巴瘤等惡性腫瘤常用的抗腫瘤藥物，還常用于化療過程中過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)的防治，糖皮質(zhì)激素不僅會(huì)直接升高血糖，高劑量糖皮質(zhì)激素還可以引起嚴(yán)重胰島素抵抗或使原有的糖尿病病情急劇加重。針對(duì)前列腺癌的抗雄激素治療也會(huì)影響糖代謝，抗雄激素會(huì)使肌體脂肪組織增加，肌肉組織減少，升高膽固醇，最終導(dǎo)致胰島素抵抗甚至糖尿病?；熕幬锏募?xì)胞毒性則可能損害胰島細(xì)胞引起血糖升高［39］。應(yīng)用越來越廣泛的分子靶向抗腫瘤藥物對(duì)血糖一般沒有直接影響，但這類藥物可能通過影響IGF-1及其胞內(nèi)細(xì)胞傳導(dǎo)而改變糖代謝。IGF-1信號(hào)通路對(duì)于維持血糖平衡和控制腫瘤發(fā)展均有關(guān)鍵作用。

綜上所述，糖尿病與惡性腫瘤之間的復(fù)雜關(guān)系仍需大量深入研究，目前的研究結(jié)論提醒人們，需重視糖尿病患者的腫瘤篩查，盡快制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和有效的腫瘤預(yù)防策略，爭(zhēng)取早期診斷、早期治療，在選擇降糖藥物和抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)警惕潛在的風(fēng)險(xiǎn)，制定更合理的治療方案，從而改善預(yù)后。

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