非酒精性脂肪性肝病合并胰島素抵抗患者血漿瘦素和脂聯(lián)素的變化及意義

梁國(guó)棟 王惠 徐瑾 王穎

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指一種無(wú)過(guò)量飲酒史，以肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，NAFLD與代謝綜合征關(guān)系密切，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝表現(xiàn)，而后者以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為中心環(huán)節(jié)，同時(shí)伴有肥胖、高血糖、高血壓和高脂血癥等多種代謝異常的綜合征。目前NAFLD的發(fā)病率逐漸升高，且患病年齡有低齡化的趨勢(shì)［1］。因此本文主要研究在NAFLD合并IR患者中血清瘦素(leptin，LEP)及脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)的變化情況及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年1～12月期間我院門診及住院患者，其中男38例，女22例，年齡55～71歲，平均(61.5±5.1)歲。按照標(biāo)準(zhǔn)選擇患者入組，分為3組，每組20例，分別為NAFLD合并肥胖組(NAFLD組)、單純性肥胖組(肥胖組)和正常對(duì)照組(對(duì)照組)，NAFLD診斷根據(jù)2007年亞太地區(qū)NAFLD工作組定義［2］:腹部影像學(xué)檢查提示脂肪肝;無(wú)飲酒史或飲酒量折合酒精量為女＜10 g/d或70 g/周，男＜20 g/d或140 g/周;血清轉(zhuǎn)氨酶可以升高，并以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為主。體質(zhì)量指數(shù)［BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2］＞25為肥胖標(biāo)準(zhǔn)。入組人員需除外自身免疫性肝病、Wilson病、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和病毒性肝炎。

1.2 研究方法 對(duì)所有入組患者檢查時(shí)需脫去外衣和鞋，并使用統(tǒng)一的計(jì)量器具。測(cè)量體質(zhì)量、身高、腰圍及臀圍，并計(jì)算全部患者的腰臀比(WHR)，計(jì)算BMI值。禁食8 h，晨起空腹取肘正中靜脈抽非抗凝血5 ml，離心后，取血清置于－20℃冰箱保存。應(yīng)用生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ABC-ELISA)法檢測(cè)胰島素(FINS)、LEP和ADPN;穩(wěn)態(tài)模型法作為IR指數(shù)(IRI)指標(biāo)，IRI=FPG×FINS/22.5，計(jì)算值取自然對(duì)數(shù)變換(Ln)后，成為正態(tài)分布。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)值資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示。統(tǒng)計(jì)分析方法采用單因素方差分析、多個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較(SNK法)和直線相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床指標(biāo)比較 3組間年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);NAFLD組與對(duì)照組的WHR、BMI和FPG差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);肥胖組與對(duì)照組的WHR和BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而FPG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);NAFLD組與肥胖組的WHR和FPG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而B(niǎo)MI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 3組激素水平比較 NAFLD組和肥胖組FINS、LNIRI、LEP均顯著高于對(duì)照組，ADPN顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05);NAFLD組與肥胖組的 FINS和 LNIRI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而 LEP和 ADPN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 3組臨床指標(biāo)比較(n=20)

表2 3組激素水平比較(±s，n=20)

表2 3組激素水平比較(±s，n=20)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與肥胖組比較，△P＜0.05

8.96±2.07 0.55±0.26 6.14±2.06 11.36±0.87對(duì)照組

2.3 直線相關(guān)分析 IRI與血清LEP水平呈正相關(guān)(r=0.238，P＜0.05)，與血清 ADPN水平呈負(fù)相關(guān)(r= －0.357，P＜0.05)。

3 討論

NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今仍有爭(zhēng)議。各種致病因素通過(guò)多種途徑引起肝臟細(xì)胞內(nèi)三酰甘油合成與分泌之間的動(dòng)態(tài)平衡受損，導(dǎo)致中性脂肪為主的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)異常沉積。其病理生理改變可由二次打擊學(xué)說(shuō)解釋，首先由肥胖和高脂血癥等伴隨的LEP及IR，可引起良性經(jīng)過(guò)的肝內(nèi)脂肪堆積，即初次打擊;脂肪堆積的肝發(fā)生氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞酶的活性和線粒體功能受損;肝星狀細(xì)胞激活、增殖，從而誘發(fā)炎癥和纖維化，此為二次打擊［3-4］。

IR是2型糖尿病、高脂血癥、肥胖等共同存在的病理生理異常，研究發(fā)現(xiàn)周圍組織和肝臟的IR在幾乎所有NAFLD患者都存在，其嚴(yán)重程度與NAFLD病情進(jìn)展密切相關(guān)，而且不一定伴有糖耐量異?；蚍逝郑?］。研究進(jìn)一步證明，通過(guò)高脂血癥和高胰島素血癥2個(gè)途徑，IR能夠?qū)е轮驹诟渭?xì)胞內(nèi)蓄積［6］。肝細(xì)胞內(nèi)合成脂肪酸的主要限速酶是乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)，二者的酶活性受胰島素的正性調(diào)節(jié)而被ADPN抑制［7］。而胰島素及ADPN水平異常在NAFLD患者中普遍存在，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞合成脂肪酸增多，肝臟脂肪蓄積又導(dǎo)致胰島素清除率下降，形成脂肪蓄積和IR的惡性循環(huán)，這也成為肝臟脂肪蓄積的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組FINS水平和IRI顯著高于肥胖組和對(duì)照組，且NAFLD患者IR程度較相同BMI的肥胖組無(wú)脂肪肝者更嚴(yán)重，說(shuō)明IR是NAFLD的基本特征之一。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，NAFLD組的WHR顯著大于BMI相同的肥胖組，說(shuō)明NAFLD的發(fā)生與人體脂肪分布類型有關(guān)，研究提示中央型肥胖可能才是NAFLD的危險(xiǎn)因素。

LEP是一種相對(duì)分子質(zhì)量為16 000的脂肪組織源性多肽類激素，它是LEP基因的產(chǎn)物，主要由人體白色脂肪組織合成和分泌，通過(guò)中樞性及周圍性受體發(fā)揮生理效應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪沉積，增加能量消耗，抑制脂肪合成［8］。LEP能夠阻止游離脂肪酸對(duì)非脂肪組織的侵入和積聚，是一種抗脂肪變形激素，大量研究表明，NAFLD患者往往伴有高LEP血癥，提示NAFLD患者體內(nèi)存在LEP抵抗，這與我們的研究結(jié)果相符合。高LEP血癥和LEP抵抗可以提高患者的胰島素水平，促進(jìn)了NAFLD患者的IR，增加肝臟脂質(zhì)的沉積，加速了NAFLD的發(fā)展［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組和肥胖組的LEP水平顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明LEP抵抗是NAFLD和肥胖患者的共同特征。研究還發(fā)現(xiàn)雖然NAFLD組的WHR顯著大于BMI相同的肥胖組，但是LEP水平在NAFLD組和肥胖組之間無(wú)顯著性差異，研究提示LEP水平與脂肪總量有關(guān)，而可能與人體脂肪分布類型無(wú)關(guān)。

ADPN是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的具有類似膠原結(jié)構(gòu)的蛋白［10］，是人體重要的抗炎因子，它能夠抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)IL-1受體拮抗劑、IL-10和C-反應(yīng)蛋白的表達(dá)［11］，ADPN對(duì)肝細(xì)胞損傷具有重要的保護(hù)作用，抗炎增加肝臟和外周組織的胰島素敏感性，減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的沉積，降低NAFLD的發(fā)生率［12］。我們的研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組和肥胖組ADPN水平均顯著高于對(duì)照組，體質(zhì)量減輕可增加血漿ADPN的濃度，這表明，盡管合成該激素的組織量減少，但其濃度提高，說(shuō)明ADPN在肥胖癥患者中的表達(dá)可能存在一定的負(fù)反饋抑制，研究顯示IRI與ADPN水平呈負(fù)相關(guān)，提示ADPN能夠減輕NAFLD患者的IR，提示ADPN可能是IR和NAFLD的保護(hù)因子。

綜上所述，隨著NAFLD患者IR程度加重，LEP升高而ADPN降低。雖然國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)IR是肝脂肪蓄積的首要原因，但究竟多少NAFLD患者與此情況相符尚待考證，關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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