張瑜凌 綜述 陳 靖 審校

·腎臟病臨床·

維生素D與慢性腎臟病

張瑜凌 綜述 陳 靖 審校

大多數(shù)慢性腎臟病（CKD）患者存在維生素D不足或缺乏。維生素D缺乏不僅導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂及骨礦化障礙，而且加速腎臟疾病的進(jìn)展。大量臨床研究證實(shí)使用活性維生素D或其類似物治療可減少尿蛋白，延緩腎功能惡化。維生素D可能通過直接保護(hù)足細(xì)胞減少蛋白尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫、抗炎作用、緩解胰島素抵抗等諸多途徑達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。

慢性腎臟病 維生素D

維生素D是調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝的重要激素。慢性腎臟?。–KD）患者由于腎臟結(jié)構(gòu)和功能被破壞，普遍存在維生素D缺乏，維生素D的不足反過來加重了CKD。近年來越來越多的研究表明，除調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝外，維生素D還具有調(diào)節(jié)免疫、維護(hù)心血管健康、抑制炎癥反應(yīng)、緩解胰島素抵抗等作用，本文就近期關(guān)于維生素D在CKD中的作用作一綜述［1－7］。

維生素D的合成及代謝

人體可從食物中獲得部分維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇），但大部分維生素D都是皮膚在紫外線的照射下生成的。皮服中的7-脫氫膽甾醇和8-脫氫膽甾醇通過光解作用生成前維生素D3，后經(jīng)熱異構(gòu)化生成維生素D3。維生素D3首先在肝臟經(jīng)25羥化酶（CYP2R1）作用下轉(zhuǎn)化為羥膽固化醇［25（OH）D3］［8］，該過程較為緩慢，需5～7d。25（OH）D3的正常血清濃度為5～80 ng／ml，半壽期為15d。血液中25（OH）D3的濃度隨維生素D攝入的增加而增高，且與活性維生素D的水平息息相關(guān)。血液循環(huán)中大多數(shù)25（OH）D3都與維生素D結(jié)合蛋白（DBP）相結(jié)合，DBP可被腎小球?yàn)V過再經(jīng)近端腎小管重吸收。在近端腎小管25（OH）D3經(jīng)1α羥化酶（CYP27B1）作用生成1，25（OH）2D3（骨化三醇），最具生物活性，也稱活性維生素D［9］。1，25（OH）2D3的正常血清濃度為16～65 pg／ml，半壽期為4～7h。

維生素D細(xì)胞作用機(jī)制

1，25（OH）2D3的生物學(xué)效應(yīng)是通過基因調(diào)控和非基因調(diào)控兩條途徑介導(dǎo)的，前者指與細(xì)胞質(zhì)中維生素D核受體（nVDR）結(jié)合形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮靶基因調(diào)控作用；后者是指與細(xì)胞膜上的維生素D膜受體（mVDR）結(jié)合，通過細(xì)胞中非基因組信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。

基因調(diào)控途徑 nVDR屬于核受體超家族，其介導(dǎo)的基因調(diào)控作用需數(shù)小時(shí)［10，11］。1，25（OH）2D3與nVDR結(jié)合后，可促進(jìn)nVDR與共激活因子視黃酸受體（RXR）形成異二聚體（VDR-RXR），進(jìn)而與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA特異性核苷酸序列，即維生素D反應(yīng)元件（VEREs）相結(jié)合，與共刺激因子或共抑制因子協(xié)同作用，促進(jìn)或抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，從而影響mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成。

非基因調(diào)控途徑 mVDR介導(dǎo)的非基因調(diào)控作用所需時(shí)間極短，通常為數(shù)秒到數(shù)分鐘。這種非基因調(diào)控與激酶、磷酸酯酶、磷酸肌醇、胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋濃度、環(huán)磷鳥苷信號通路有關(guān)。目前認(rèn)為非基因調(diào)控效應(yīng)可能對nVDR介導(dǎo)的基因調(diào)控效應(yīng)起協(xié)同和輔助作用［12，13］。

維生素D的生理作用

1，25（OH）2D3通過作用于小腸、腎臟和骨骼等靶器官調(diào)節(jié)血鈣、血磷濃度。1，25（OH）2D3在小腸可促進(jìn)上皮細(xì)胞對鈣、磷的吸收，通過誘導(dǎo)頂端鈣通道（TRPV6和TRPV5）、鈣結(jié)合蛋白、ATP酶、鈣泵及Na＋／Ca2＋交換子的活性和（或）表達(dá)增加鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)［8］。1，25（OH）2D3在腎小管可抑制1α羥化酶合成，激活24羥化酶，協(xié)同甲狀旁腺激素（PTH）對鈣的重吸收作用，促進(jìn)TRPV5、鈣結(jié)合蛋白、鈣泵等介導(dǎo)的跨上皮鈣轉(zhuǎn)運(yùn)功能［8，14］。此外，1，25（OH）2D3還可增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨質(zhì)吸收，使舊骨質(zhì)中骨鹽溶解，骨鈣、磷釋放入血升高血鈣、血磷濃度；1，25（OH）2D3也可刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨樣組織成熟及骨鹽沉著［8，9］。

除調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝外，維生素D還具有抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、緩解胰島素抵抗等作用。

CKD患者維生素D缺乏

當(dāng)普通人群血液中25（OH）D3濃度＜32 ng／ml時(shí)，即出現(xiàn)PTH升高及骨密度下降［15］，因此從抑制PTH合成及分泌的角度出發(fā)，血液中25（OH）D3濃度15～30 ng／ml時(shí)被定義為相對不足，濃度在＜15 ng／ml時(shí)被定義為缺乏，＜5 ng／ml則為嚴(yán)重缺乏［16］。CKD患者普遍存在25（OH）D3的缺乏。一項(xiàng)關(guān)于1 026例未透析CKD患者的橫斷面研究顯示，血25（OH）D3水平與患者GFR呈顯著正相關(guān)［17］。美國一項(xiàng)單中心研究顯示，71%的CKD 3期患者和83%的CKD 4期患者均存在25（OH）D3偏低，97%的維持性血液透析（MHD）患者25（OH）D3血濃度低于理想水平［18］

判斷1，25（OH）2D3缺乏的標(biāo)準(zhǔn)為血清濃度低于22 pg／ml。CKD患者在病程早期即可出現(xiàn)血清1，25（OH）2D3濃度下降，CKD 3期患者約 32% 1，25（OH）2D3缺乏，在CKD 4～5期非透析患者中1，25（OH）2D3缺乏的比例則超過60%［19］。值得注意的是，國際上普遍用血清25（OH）D3作為判斷CKD患者維生素D缺乏的指標(biāo)，而非1，25（OH）2D3。一方面，由于1，25（OH）2D3半壽期短，血液中濃度不太穩(wěn)定，且檢測方法較為復(fù)雜；另一方面，由于1，25（OH）2D3可在腎臟以外其他組織局部產(chǎn)生，當(dāng)患者血液中25（OH）D3呈現(xiàn)輕～中度缺乏、甚至伴PTH上升時(shí)，1，25（OH）2D3仍可維持在正常水平，故目前認(rèn)為1，25（OH）2D3不能很好反映維生素D代謝情況［20］。

CKD患者25（OH）D3缺乏的主要原因包括：較少接觸陽光導(dǎo)致皮膚合成減少、飲食限制導(dǎo)致攝入減少、蛋白尿?qū)е?5（OH）D3及鈣結(jié)合蛋白流失增加等［21－23］。近年研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者腎小管中Megalin表達(dá)下降也是 25（OH）D3缺乏的重要原因［24］。Megalin屬于低密度脂蛋白受體家族，可介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞對維生素D結(jié)合蛋白（DBP）的胞吞作用，在25（OH）D3重吸收以及轉(zhuǎn)化為生物活性形式1，25（OH）2D3的過程中起重要作用［25，26］。

CKD患者1，25（OH）2D3濃度降低最重要的原因是1α羥化酶合成及活性下降，這主要與腎單位毀損及成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）水平升高有關(guān)。FGF-23是一種由骨骼分泌的激素，與輔因子klotho協(xié)同可抑制1α羥化酶的活性［27，28］。此外，CKD患者25（OH）D3缺乏導(dǎo)致 1α羥化酶底物不足也是1，25（OH）2D3生成減少的重要因素。由于CKD患者腎臟1α羥化酶活性下降，故1，25（OH）2D3的生成更大程度依賴于血中25（OH）D3濃度，即25（OH）D3的補(bǔ)充可使透析患者血1，25（OH）2D3濃度恢復(fù)正常［29］。因此，25（OH）D3是目前臨床上監(jiān)測維生素D水平的最好指標(biāo)，國內(nèi)外各種CKD的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）治療指南上也建議監(jiān)測和糾正CKD患者血25（OH）D3水平［16，30］。

CKD患者維生素D治療

KDIGO指南建議［30］成人CKD 3期，小兒CKD 2期即應(yīng)開始監(jiān)測血鈣、血磷、PTH水平及堿性磷酸酶水平，CKD 3～5期患者建議檢測其25（OH）D3水平；對存在25（OH）D3缺乏的CKD 3～5期患者，建議糾正其25（OH）D3水平，治療措施同普通人群；CKD 3～5期的患者，如血清PTH水平長期高于正常值上限，并存在持續(xù)性的上升，建議使用骨化三醇或維生素D受體激動(dòng)劑（VDRa）治療；透析患者血清PTH水平建議控制在正常上限值的2～9倍；若患者存在高磷血癥的同時(shí)，持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)高鈣血癥，則應(yīng)控制含鈣的磷結(jié)合劑及骨化三醇或VDRa的使用劑量。

維生素D與CKD進(jìn)展

臨床研究 蛋白尿是導(dǎo)致CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。美國第三次國家健康及營養(yǎng)調(diào)查（NHANESIII）研究（參與人數(shù)15 068）發(fā)現(xiàn)，普通社區(qū)人群血清 25（OH）D3濃度小于 12 ng／m l、20 ng／ml、32 ng／ml的比例分別為3.7%、22.2%和62.7%；老年、女性、有高血壓或糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）偏大及估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）偏低的人群25（OH）D3缺乏較其他人群更為普遍；約11.6%的調(diào)查對象存在蛋白尿，對年齡、性別、民族、吸煙與否、BMI、腎功能等多種因素進(jìn)行校正后，普通人群中血25（OH）D3濃度與蛋白尿水平呈顯著負(fù)相關(guān)，在高血壓和糖尿病患者中，這種相關(guān)性減弱，但仍存在；這些結(jié)果均提示在普通社區(qū)人群中維生素D缺乏是導(dǎo)致蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［31］。

Agarwal等［32］入選了220例CKD 3～4期伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，采用帕里骨化醇（平均劑量9.5μg／w）進(jìn)行干預(yù)，以安慰劑作為對照，使用試紙法測定蛋白尿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組有51%患者出現(xiàn)尿蛋白減少，而對照組僅25%。Szeto等［33］報(bào)道的一個(gè)小樣本、非盲、無對照的臨床研究中，予10例確診為IgA腎病（IgAN）、使用阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）類藥物仍有持續(xù)蛋白尿的患者骨化三醇治療，干預(yù)劑量為0.5μg，2次／周，持續(xù)12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者尿蛋白均出現(xiàn)了中度下降（尿蛋白／肌酐在6周內(nèi)從1.98±0.7 g／g降至1.48±0.8 g／g），血壓及腎功能未見明顯變化。其他臨床研究也相繼證實(shí)蛋白尿患者使用帕里骨化醇1 μg／d可導(dǎo)致尿蛋白顯著下降［34］，同時(shí)下調(diào)高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP），對患者內(nèi)皮功能、血壓、PTH、eGFR等指標(biāo)無明顯改變［35］。Liu等［36］報(bào)道的非安慰劑對照臨床研究中，50例病理證實(shí)患有IgAN、尿蛋白＞0.8 g／d且接受阻斷RAAS治療的患者隨機(jī)分為干預(yù)組（骨化三醇，0.5μg，2次／周）和對照組（不接受任何其他新治療），隨訪48周后發(fā)現(xiàn)，對照組患者尿蛋白較基礎(chǔ)水平增加了21%，干預(yù)組尿蛋白較基礎(chǔ)水平降低了19%，該研究中未發(fā)現(xiàn)兩組患者有eGFR和血壓的改變。然而，在Lambers等［37］報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、有安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，281例糖尿病腎病、CKD 2～4期、已應(yīng)用阻斷RAAS治療的患者，分別接受1μg／d帕里骨化醇、2μg／d帕里骨化醇及安慰劑治療。若以尿白蛋白／肌酐作為指標(biāo)，各種治療降蛋白效應(yīng)無明顯差異；若以24h尿蛋白定量作為指標(biāo)，2μg／d帕里骨化醇組有明顯的尿蛋白下降，同時(shí)伴血壓下降（0～10 mmHg）和eGFR的降低［（0～6 ml／（min·1.73m2）］，撤藥后血壓及eGFR均恢復(fù)至原水平?？傊嘘P(guān)維生素D治療對于CKD患者尿蛋白、腎功能及疾病進(jìn)展的影響還需要更大樣本、更深入的臨床研究。

CKD患者心血管病變的發(fā)生率較普通人群顯著升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)透析患者冠脈病變的發(fā)生率約40%，左室肥厚的發(fā)生率約75%，因心血管疾病導(dǎo)致的死亡占透析患者總死亡數(shù)的50%以上。對年齡、性別、種族、是否患有糖尿病等多種因素進(jìn)行校正后，透析患者心血管事件的死亡率較普通人群高出10～20倍［38］。鑒于CKD患者普遍存在維生素D缺乏，Shoji等［39］在終末期腎病患者中使用維生素D，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組心血管事件的發(fā)生和死亡率顯著降低，提示維生素D治療可能有助于預(yù)防和改善CKD患者心血管疾病，但還需要更有說服力的隨機(jī)對照臨床研究加以證實(shí)。

基礎(chǔ)研究 大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素D對腎小球足細(xì)胞有直接的保護(hù)作用［1，2，40，41］。足細(xì)胞是腎小球基膜外高度分化的終末期上皮細(xì)胞，是腎小球?yàn)V過膜的重要組成部分。足細(xì)胞損傷（包括結(jié)構(gòu)和功能的改變）和凋亡是導(dǎo)致蛋白尿的重要原因之一。Kuhlmann等［40］發(fā)現(xiàn)在5／6腎切除的大鼠模型中，使用1，25（OH）2D3干預(yù)的大鼠尿蛋白排泄率明顯降低，且足細(xì)胞數(shù)目增多、體積減小，足細(xì)胞損傷的早期指標(biāo)表達(dá)下調(diào)。Zhang等［41］研究顯示，鏈脲霉素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠帕里骨化醇或度骨化醇治療20周能明顯減輕蛋白尿和腎小球硬化，減少足細(xì)胞丟失，恢復(fù)足細(xì)胞合成裂孔膜蛋白如nephrin、腎病樣蛋白（Neph-1）、緊密連接蛋白（ZO-1）、FAT-1和α輔肌動(dòng)蛋白4（α-actinin-4），抑制足細(xì)胞足突融合［41］。目前認(rèn)為維生素D對足細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制與抑制RAAS、抗炎癥反應(yīng)、緩解胰島素抵抗等作用有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3通過干擾環(huán)磷酸腺酐（cAMP）信號通路直接抑制腎素基因翻譯［1］。在體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞及足細(xì)胞中1，25（OH）2D3通過阻斷核因子κB（NF-κB）信號通路，抑制血管緊張素原表達(dá)［2］。VDR及1α羥化酶基因缺陷的小鼠可出現(xiàn)高腎素血癥，腎臟及其他組織中腎素及血管緊張素水平明顯升高［42，43］。在正常小鼠中，維生素D缺乏可刺激腎素合成增加，予1，25（OH）2D3治療得到顯著糾正［37］。另外Wang等［44］證實(shí)度骨化醇能下調(diào)腎素及 AT1R mRNA表達(dá)，同時(shí)上調(diào) podocin、Wilms瘤抑癌因子（WT-1）的表達(dá)，故抑制RAAS是維生素D保護(hù)足細(xì)胞的重要機(jī)制。

維生素D缺乏的患者常伴糖代謝紊亂。de Boer［45］報(bào)道MHD患者短期應(yīng)用維生素D即可促進(jìn)胰島素分泌，并增強(qiáng)外周組織對胰島素的靈敏度，改善胰島素抵抗。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的大鼠可出現(xiàn)胰島素分泌減少［3］，予單次皮下注射維生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰島素分泌明顯改善［4］。此外，與野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰島素濃度及胞內(nèi)胰島素mRNA表達(dá)均下降，血糖上升［5］。以上研究均證實(shí)維生素D具有調(diào)節(jié)胰島素合成、分泌及改善胰島素抵抗的作用。

維生素D還具有調(diào)節(jié)非特異性免疫反應(yīng)的作用，這主要通過微生物識別肽（如Toll樣受體）來實(shí)現(xiàn)。Selvaraj等［6］研究顯示結(jié)核分枝桿菌可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Toll樣受體復(fù)合物，同時(shí)上調(diào)VDR和1α羥化酶的表達(dá)，導(dǎo)致胞內(nèi)生成1，25（OH）2D3與VDR結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生cathelicidin（一種抗菌肽），從而殺滅結(jié)核桿菌。1，25（OH）2D3也可以是炎癥反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在體外培養(yǎng)的腎近端小管上皮細(xì)胞中，帕里骨化醇可通過VDR介導(dǎo)下調(diào)NF-κB表達(dá)，進(jìn)而抑制局部炎癥反應(yīng)［7］。

小結(jié)：維生素D除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝外，還具有抑制腎素釋放、調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)、緩解胰島素抵抗等多重作用，尤其在CKD患者中降低尿蛋白的作用正在得到廣泛關(guān)注，這不僅對延緩CKD進(jìn)展具有重要意義，還可能會成為今后腎臟疾病治療的新突破。

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Vitam in D and chronic kindey disease

ZHANGYuling，CHEN Jing
Division ofNephrology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai200040，China

There is a high prevalence of vitamin D deficiency in patients with chronic kindey disease（CKD）. Vitamin D deficiency notonly leads to abnormalities of calcium and phosphorusmetabolism and bonemineralization in CKD patients，but also accelerates the progression of kindey disease.Accumulating clinical evidence suggests that active vitamin D and its analogs could reduce proteinuria and slow the decline in kidney function in patientswith CKD.Themechanisms of salutary effects of vitamin D on the kidney include the suppression of the renin-angiotensin system （RAS），immunomodulation，anti-inflammation，improvement in insulin resistance and so on.

chronic kindey disease vitamin D

2012-12-03

（本文編輯 心 平）

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科（上海，200040）