韓 雪 李亞明 李雪娜

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，沈陽 110001)

結(jié)核病一直是發(fā)展中國家成年人的主要死因。中國是世界上結(jié)核病負擔(dān)最重的國家之一，肺結(jié)核結(jié)節(jié)在臨床上越來越多見。18F-脫氧葡萄糖(fluorine-18 fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射計算機體層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)檢查在腫瘤患者的診斷及治療等方面已得到越來越多的應(yīng)用［1］。18F-FDG不是腫瘤特異性的示蹤劑，一些良性病變，尤其是與感染或炎性反應(yīng)有關(guān)的病變，對葡萄糖的攝取與代謝也增高［2-4］。18F-FDG PET-CT顯像肺結(jié)核病灶呈陽性表現(xiàn)是肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中最常遇到的問題［5-7］。

1 PET-CT 的成像原理［8］

PET是一種探測放射性核素標記的示蹤劑在體內(nèi)分布定量信息的無創(chuàng)檢查方法。它通過探測器接收正電子核素在體內(nèi)發(fā)生湮滅時發(fā)出的方向相反和能量相等的γ光子，再經(jīng)計算機重建成像，從而得到體內(nèi)示蹤劑分布圖像。目前用于PET的正電子發(fā)射性核素有11C、13N、15O、18F等。早在 1931年 Warburg等首先報道惡性腫瘤組織中普遍存在腫瘤細胞分裂增生加快，腫瘤細胞內(nèi)的葡萄糖及氨基酸代謝率明顯增加，代謝水平明顯高于正常細胞，這一結(jié)論現(xiàn)已被體外及活體實驗所證實。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白將葡萄糖轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。惡性腫瘤細胞有一個重要的生物學(xué)特性:由于腫瘤細胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量增加，細胞內(nèi)促進糖分解的己糖激酶和磷酸果糖激酶水平提高，腫瘤細胞葡萄糖代謝率提高。18F-FDG是葡萄糖類似物，具有和葡萄糖相同的進入細胞途徑和方式，在己糖激酶的作用下被磷酸化生成6-磷酸-FDG，由于腫瘤細胞中缺乏磷酸酶，18F-FDG難以參與進一步代謝而被滯留在細胞內(nèi)，并隨時間在腫瘤細胞內(nèi)明顯積聚，病灶部位呈放射性濃聚影像，且濃聚程度與細胞內(nèi)葡萄糖的代謝水平高低呈正相關(guān)，這就是PET顯像的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

近年來發(fā)展起來的多功能分子成像系統(tǒng)PETCT，集合了PET和CT的優(yōu)點，同時彌補了CT定性困難和PET對病灶進行精確定位困難、圖像分辨率差的缺陷，實現(xiàn)了解剖結(jié)構(gòu)信息與代謝信息的同機融合影像，不僅對病灶進行定性，同時還給病灶進行定位，極大地提高了診斷效能和準確性，為確定治療方案提供決策依據(jù)，還能為手術(shù)、放療提供精確的生物靶區(qū)定位信息，具有極高的診斷效能和臨床應(yīng)用價值。

2 肺結(jié)核的基本病理變化

結(jié)核桿菌在機體內(nèi)引起的病變屬于特殊性炎性反應(yīng)，結(jié)核病的病理變化雖具有一般炎性反應(yīng)的滲出、壞死和增生多種基本變化［9］，但其特殊性的變化往往同時存在，而且可互相轉(zhuǎn)化。結(jié)核病的典型病理改變主要為結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死伴空洞形成。

1)結(jié)核結(jié)節(jié)形成的機制為淋巴細胞的致敏和細胞吞噬作用的增強［9］，當(dāng)被結(jié)核菌致敏的淋巴細胞再次遇到結(jié)核菌時，即釋放出一系列的淋巴因子包括巨噬細胞移動抑制因子、巨噬細胞激活因子等，使巨噬細胞聚集在細菌周圍，吞噬并殺滅細菌，并變?yōu)樯掀ぜ毎屠蕽h斯巨細胞，最終形成結(jié)核結(jié)節(jié)，使病變局限化。

2)干酪樣壞死形成的機制主要為結(jié)核菌中含有大量蛋白分解酶，同時也含有作為其抑制劑的多量脂質(zhì)。其次是結(jié)核菌及其代謝產(chǎn)物對機體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，具有變態(tài)反應(yīng)的人再次接觸結(jié)核菌時，致敏的淋巴細胞就釋放出炎性因子、淋巴細胞毒等，使局部病灶出現(xiàn)滲出炎性反應(yīng)，并導(dǎo)致干酪樣壞死。

3)空洞形成的機制主要為肺內(nèi)干酪性壞死灶經(jīng)由支氣管引流所致，肺結(jié)核空洞病變的形成通常認為與感染細菌數(shù)、毒力及機體免疫力有關(guān)［10］，近年來研究［11］顯示空洞病變的形成還可能與基因變異有關(guān)。典型的空洞壁分層，內(nèi)層為干酪樣壞死物質(zhì)，中層為結(jié)核性肉芽組織，外層為纖維組織。

318 F-FDG(18F-FDG)PET-CT在肺結(jié)核診斷中的進展

PET-CT顯像與結(jié)核活動性有關(guān)。國外曾報道［12］24例炎性感染性疾病攝取18F-FDG的病例，得出了PET-CT顯像有利于檢查各種各樣的微生物感染，以及估價病灶的活性。

葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(facilitative glucose transporter，Glut)是介導(dǎo)細胞葡萄糖攝取的主要載體，其中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1(Glut-1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-3(Glut-3)與葡萄糖有較高的親和性，與代謝密切相關(guān)［13］。研究顯示Glut-1、Glut-3大都在巨噬細胞、淋巴細胞、粒細胞等炎性反應(yīng)細胞膜及細胞核表達，這些炎性反應(yīng)細胞代謝旺盛，對葡萄糖需求增高，因而表達Glut-1、Glut-3增多，轉(zhuǎn)移葡萄糖效率增加，從而攝取更多18FFDG，最終導(dǎo)致部分肺結(jié)核等良性病變 PET顯影［14-15］。肺結(jié)核病灶含有大量的類上皮細胞、淋巴細胞核朗格漢斯細胞，因此18F-FDG攝取可以很高［16］。吳濤等［17］報道15例PET-CT假陽性的肺結(jié)核患者(SUV＞2.5)均處于結(jié)核活動期，病例切片顯示病變內(nèi)有大量未分化成纖維細胞、巨噬細胞、中性粒細胞浸潤。Goo等［3］報道了10例結(jié)核球，9例有18F-FDG攝取，作者認為結(jié)核18F-FDG攝取可作為結(jié)核活動的一個標志。趙軍等［18］回顧性分析了2 6例結(jié)核病患者的18F-FDG PET圖像，結(jié)果22例可見18F-FDG攝取，4例陳舊性肺結(jié)核患者未見18F-FDG攝取，作者認為18FFDG攝取與結(jié)核活動性有關(guān)。

結(jié)核病灶是否濃聚18F-FDG與PPD試驗值的大小有關(guān)［19］。PPD試驗是用來檢查機體對結(jié)核桿菌抗原過敏反應(yīng)強弱的指標。機體對PPD的反應(yīng)是TD(CD4+)細胞介導(dǎo)的Ⅳ型(遲發(fā)型)變態(tài)反應(yīng)。當(dāng)PPD值高時，過敏反應(yīng)強，肉芽腫性病變濃聚18F-FDG增多;當(dāng)PPD值低時，過敏反應(yīng)弱，肉芽腫性病變濃聚18FFDG較少。所以結(jié)核病灶濃聚18F-FDG與PPD有關(guān)。

Kim等［20］用雙時相FDG PET顯像對肺結(jié)核病變進行研究發(fā)現(xiàn):ΔSUVmax［ΔSUVmax=(SUVmaxD —SUVmaxE)×100%］。在活動性結(jié)核中高于非活動性結(jié)核，并且有統(tǒng)計學(xué)意義。作者認為ΔSUVmax是預(yù)測結(jié)核活動性的一個潛在指標。趙軍等［21］也報道，雙時相顯像時，結(jié)核及炎性肉芽腫延遲顯像SUV可增加，且增加幅度可類似惡性病變。但這造成了與惡性腫瘤鑒別困難。因18F-FDG是一種非特異性的示蹤劑，研究人員試圖使用其他示蹤劑，以提高PET-CT對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的準確性。磁共振波譜分析實驗表明:腫瘤細胞中的卵磷脂含量增高，與腫瘤細胞比較，正常組織的膽堿代謝水平較低，甚至很難探測到;而卵磷脂的前體是膽堿，表明腫瘤組織的膽堿需求量增加，這為腫瘤的膽堿PET顯像提供了理論基礎(chǔ)［22-23］。Toshihiko 等［24］應(yīng)用18F-FDG 和11C-Choline聯(lián)合顯像，對肺癌和肺結(jié)核進行研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)結(jié)節(jié)直徑＞1.5cm時，肺癌18F-FDG及11C-Choline的SUV均高，肺結(jié)核18F-FDG的 SUV高而11C-Choline的 SUV低，因此，當(dāng)18F-FDG和膽堿的SUV都高時，肺癌的可能性大;當(dāng)18F-FDG的SUV高而膽堿的SUV低時，結(jié)核可能性大。18F-FLT是胸腺嘧啶核苷的衍生物，能夠反映腫瘤增生特性，可用于腫瘤良惡性的鑒別診斷。國內(nèi)的研究表明:18F-FDG聯(lián)合18F-FLT應(yīng)用，可以提高肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的準確率［25-28］。國外一些研究也表明，18F-FLT從細胞增生代謝的角度可以增加PET腫瘤顯像的特異性［29］，有助于炎性反應(yīng)和腫瘤的鑒別，從而對臨床診治決策提供更好的指導(dǎo)和幫助［30］。但是，目前國內(nèi)外研究較少并存在爭議［31］。

4 LPO與SOD的測定對肺結(jié)核診斷中的作用

脂質(zhì)過氧化物(Lipoperoxide，LPO)是自由基損傷機體的產(chǎn)物，在一定程度上反映了體內(nèi)自由基的多少。超氧化物歧化酶(superoxidase dismutase，SOD)是人體天然的自由基清除酶，反映了體內(nèi)抗自由基的能力。胡系偉等［32］對95例肺癌及肺結(jié)核患者血中LPO及SOD水平進行了測定。肺癌組患者血中SOD水平較正常水平明顯下降，而LPO則增高。肺結(jié)核組患者血中SOD水平與LPO水平均較正常明顯增高。同時肺結(jié)核組血中SOD水平與LPO水平均較肺癌組明顯升高，作者認為肺結(jié)核與肺癌患者SOD與LPO水平反應(yīng)的不一致，可能是因為SOD與LPO參與不同疾病的發(fā)病機制不一樣所致，在肺結(jié)核時，氧自由基主要是為了殺滅入侵的病原菌，同時由于反應(yīng)過度也可能產(chǎn)生組織損傷這一不良反應(yīng)。劉金偉等［33］對60例肺癌及肺結(jié)核患者BALF中的SOD濃度進行測定，研究表明兩者SOD含量濃度存在差異，肺結(jié)核患者淋巴細胞內(nèi)SOD含量濃度明顯高于肺癌患者，并且SOD濃度含量在不同病程的肺結(jié)核也各不相同，其SOD水平隨肺結(jié)核病情變化而變化，可見SOD不僅能反應(yīng)疾病的類型對病變良惡性進行鑒別，也能反應(yīng)疾病的嚴重程度。迄今為止，已從哺乳動物體內(nèi)分離出3種SOD:銅/鋅超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)、錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)及鐵超氧化物歧化酶(Fe-SOD)，各自具有不同的生物化學(xué)及分子特性。其中Cu/Zn-SOD是一類含有Cu及Zn原子的二聚體，存在于特定細胞的基質(zhì)內(nèi)，約占SOD含量的90%［34］。

5 結(jié)語

綜上所述，近年來應(yīng)用18F-FDG PET-CT對肺結(jié)核的活動性判斷及肺部病變良惡性鑒別雖取得進展，但由于示蹤劑18F-FDG的非特異性，在臨床上應(yīng)用18FFDG PET-CT診斷肺結(jié)核及病變良惡性鑒別仍有局限性。而結(jié)核結(jié)節(jié)與惡性腫瘤的鑒別診斷對于指導(dǎo)臨床治療又起著至關(guān)重要的作用，會大大改善惡性腫瘤患者的預(yù)后以及減少肺結(jié)核患者因手術(shù)帶來的痛苦，并且避免醫(yī)療資源的浪費。應(yīng)從肺結(jié)核的組織病理學(xué)方面入手對其進行深入研究，為其在臨床中的應(yīng)用提供更多依據(jù)，使18F-FDG PET-CT在肺部病變良惡性鑒別診斷中擁有更廣闊的前景。

［1］Collins B T，Lowe V J，Dumpy F R.Initial evaluation of pulmonary abnormalities:CT-guided needle aspiration biopsy and fluoride-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography correlations［J］.Diagn Cytopathol，2000，22(2):92-96.

［2］Bakheet S M，Saleem M，Powel J，et al.F-18 fluorodeoxyglucose chest uptake in lung inflammation and infection［J］.Clin Nucl Med，2000，25(4):273-278.

［3］Goo J M，Im J G，Do K H，et al.Pulmonary tuberculoma evaluated by means of FDG PET:findings in 10 cases［J］.Radiology，2000，216(1):117-121.

［4］汪濤，孫玉鶚，田嘉禾，等.肺肉芽腫性炎癥FDG攝取特點初步研究［J］.中華胸心血管外科雜志，2003，19(2):95-97.

［5］林祥通.關(guān)于FDG PET臨床應(yīng)用的幾點意見［J］.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2002，22(3):133-136.

［6］屈婉瑩，周前.提高PET顯像在肺癌診治中的應(yīng)用水平［J］.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2003，23(1):527.

［7］丁虹，趙軍.PET臨床病例精選［M］.香港:雅藝出版設(shè)計公司，2002·12214.

［8］Bruzzi J F，Munden R F.PET-CT imaging of lung cancer［J］.J Thorac Imaging，2006，21(2):123-136.

［9］屠德華.肺結(jié)核的診斷［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2001，4(9):678.

［10］鄒芳春.初治空洞肺結(jié)核54例臨床分析［J］.中國防癆雜志，2005，27(3):155.

［11］Hebe T， Jinua Y. Polymorphisma， susceptibility and clinical features of tuberculosis［J］.J Infect，2003，46(4):215-216.

［12］Ichiya Y，Kawabata Y，Sasaki M，et al.FDG-PET in infectious lesions:The detection and assessment of lesion activity［J］.Ann Nucl Med.1999，10(2):185-191.

［13］Burant C F，Bell G I.Mammalian facilitative glucose transporters:evidence for similar substrate recognition sites in functionally monomeric proteins［J］.Biochemistry，1992，31(42):10141-10420.

［14］Davis S L，Nuermberger E L，Um P K，et al.Noninvasive pulmonary 18F-2-fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography correlates with bactericidal activity of tuberculosis drug treatment［J］.Antimicrob Agents Chemother，2009，53(11):1478-1488.

［15］Rogers S，Macheda M L，Docherty S E，et al.Identification of a novel glucose transporter-like protein-GLUT-12［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，282(3):733-738.

［16］劉瑛，吳寧，鄒霜梅，等.誤診為周圍型肺癌的肺結(jié)核18FFDG PET-CT表現(xiàn)［J］.癌癥進展，2012，10(3):306-312.

［17］吳濤，楊康，熊剛，等.肺良性病變的PET-CT顯像及其與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的關(guān)系［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(12):1174-1176.

［18］趙軍，林祥通，管一暉，等.結(jié)核病18F-FDG PET圖像表現(xiàn)的多樣性［J］.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2003，23(增):37-39.

［19］劉進軍，苗積生.肺結(jié)核18F-FDG符合線路顯像研究［J］.上海醫(yī)學(xué)影像雜志，2001，10(3):177-178.

［20］Kim I J，Lee J S，Kim S J，et al.Double-phase18F-FDG PET-CT for determination of pulmonary tuberculoma activity.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35(4):808-814.

［21］趙軍，林祥通，管一暉，等.雙時相PET顯像在肺良惡性病變鑒別診斷中的應(yīng)用［J］.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2003，1(23):8-10.

［22］張冀翔，石文君，韓云，等.18F-FFDG PET-CT及CT診斷細支氣管肺泡癌的價值［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，39(9):764-766.

［23］王天祿，李光，宋顥秋，等.PET-CT對非小細胞肺癌三維適形放療中治療計劃參數(shù)的影響［J］.中華腫瘤防治雜志，2012，19(4):284-286，291.

［24］Toshihiko H，Noboru K，Tsuneo S，et al.Uptake Rates of18F-FDG and11C-Choline in lung cancer and pulmonary tuberculosis［J］.Chest，2003，124(3):893-901.

［25］Buck A K，Halter G，Schirrmeisler H，et al.Imaging proliferation in lung tumors with PET:18F-FLT versus18F-FDG［J］.J Nucl Med，2003，44(9):1426-1431.

［26］譚業(yè)穎，田嘉禾，張錦明，等.18F-FLT PET顯像診斷肺單發(fā)結(jié)節(jié)及評價細胞增殖的價值［J］.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2007，27(2):65-70.

［27］馬黎明，田嘉禾，楊小豐，等.18F-FDG和18F-FLT PETCT診斷肺結(jié)節(jié)影響因素的多中心臨床研究［J］.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2009，17(1):19-21.

［28］馮惠茹，田嘉禾，楊小豐，等.18F-FDG和18F-FLT PETCT顯像在肺結(jié)節(jié)治療決策中的作用［J］.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2010，31(7):643-644.

［29］Yap C S，Czernin J，F(xiàn)ishbein M C，et al.Evaluation of thoracic tumor with18F-fluorothymidine and18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography［J］.Chest，2006，129(2):393-401.

［30］Yamamoto Y，Nishiyama Y，Kimura N，et al.Comparison of(18)F-FLT PET and(18)F-FDG PET for preoperative staging in non-small cell lung cancer［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35(2):236-245.

［31］Shon IH，O’doherty MJ，Maiscey MN.Positron emission tomography in lung cancer［J］.Semin Nucl Med，2010，32(4):240-271.

［32］胡系偉，代碧瓊.肺癌、肺結(jié)核患者血中LPO、SOD測定的臨床意義［J］.貴州醫(yī)藥，2003，27(8):690-691.

［33］劉金偉，金關(guān)甫，孫海光，等.細胞膜脂質(zhì)流動性和超氧化物歧化酶在肺結(jié)核和肺癌鑒別診斷中的應(yīng)用［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，20(5):307-310.

［34］Wang C L，Cao J W，Wang Y R，et al.Study progress of Cu/Zn superoxide dismutase-from gene to function［J］.Prog Mod Biomed，2008，8(5):940-943.