吳天明（綜述），張 晶（審校）

（浙江省杭州市大關(guān)上塘地段社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心呼吸內(nèi)科，浙江杭州310014）

·綜 述·

SREBP1c在胰島素相關(guān)代謝性疾病中的作用及機(jī)制

吳天明（綜述），張 晶（審校）

（浙江省杭州市大關(guān)上塘地段社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心呼吸內(nèi)科，浙江杭州310014）

代謝綜合征X；胰島素；綜述文獻(xiàn)

美國國家心肺及血液疾病研究院（National Heart Lung Blood Institute，NHLBI）估計(jì)全美國大約有4 700萬（25%）成年人患有代謝綜合征。近年來隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國的飲食結(jié)構(gòu)及疾病譜發(fā)生了很大變化，隨著高糖、高脂肪、高蛋白飲食的改變，代謝綜合征的發(fā)病率在我國逐年上升，由于代謝綜合征的主要發(fā)病人群集中在青少年，嚴(yán)重影響到整個(gè)人群的健康素質(zhì)，極大加重了我國的疾病負(fù)擔(dān)。代謝綜合征是一組危險(xiǎn)因素，包括腹部肥胖、糖代謝減退［血糖增高和（或）胰島素抵抗］、血脂異常、高血壓。有上述表現(xiàn)的患者患心血管疾病和（或）2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。代謝綜合征的核心是胰島素抵抗，產(chǎn)生胰島素抵抗的原因有遺傳性（基因缺陷）和獲得性（環(huán)境因素）2個(gè)方面?；蛉毕菘砂l(fā)生在胰島素受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)途徑，獲得性因素包括胰島素受體抗體、某些升糖激素、胰島淀粉樣多肽、慢性高血糖、高血脂毒性、生活方式西方化以及飲食結(jié)構(gòu)不合理等。胰島素抵抗會(huì)引起一系列的后果，對(duì)重要器官產(chǎn)生損害，如胰島素抵抗同時(shí)啟動(dòng)了胰島細(xì)胞上的一系列炎癥反應(yīng)，高糖毒性和脂毒性都對(duì)β細(xì)胞造成明顯的損害。甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein1c，SREBP1c）是一個(gè)調(diào)節(jié)膽固醇及磷脂代謝的轉(zhuǎn)錄因子家族，其在脂肪細(xì)胞分化及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用［1］。近年來，其越來越多的研究關(guān)注到其在代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中不可或缺的作用，目前已成為代謝綜合征研究熱點(diǎn)之一。

1 SREBP1c的結(jié)構(gòu)

甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白家族（sterol regulatory element blnding proteins，SREBPs）包括3種不同的SREBP蛋白，即SREBP1a、SREBP1c、SREBP2［2］，其中SREBP1c基因位于第17號(hào)染色體馬吉利癥候群區(qū)域。所有SREBPs都具有最基本的螺旋-環(huán)-螺旋的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，它們最開始以前體蛋白的形式結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜或核膜上，一旦有需要，SREBP裂解活化蛋白［3］便將SREBP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾

基體，在高爾基體內(nèi)SREBP相繼被作用在2個(gè)不同位點(diǎn)的蛋白酶裂解，經(jīng)過處理的成熟的SREBPs就可以進(jìn)入細(xì)胞核活化一些特定基因的啟動(dòng)子。SREBPs可通過磷酸化［4］、乙?；?］、相撲化及泛素化［4，6］等過程修飾。這些修飾過程可調(diào)節(jié)已活化的轉(zhuǎn)錄因子的穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性。很多轉(zhuǎn)錄因子都是可被泛素-蛋白酶系統(tǒng)降解的不穩(wěn)定蛋白［7］。同樣成熟的SREBPs也可被蛋白酶體通過泛素依賴的途徑降解。表明細(xì)胞核內(nèi)的SREBP分子有一部分會(huì)被泛素化然后降解，這也是它們轉(zhuǎn)錄活性的一部分［4，6］。Fbw7（human CDC4）是一種特異性泛素連接酶，糖原合成激酶3（glucogen synthase kinase-3，GSK-3）介導(dǎo)的SREBP1 C末端蘇氨酶426位點(diǎn)及絲氨酸第430位點(diǎn)的磷酸化會(huì)形成一個(gè)泛素連接酶Fbw7的錨定點(diǎn)，從而導(dǎo)致這一轉(zhuǎn)錄因子的降解，在體內(nèi)這磷酸化的SREBP1可通過與DNA結(jié)合及將GSK-3募集到其下游基因的啟動(dòng)子區(qū)域［4］。甾體類物質(zhì)可以抑制SREBPs前體蛋白的降解，并且能加速核內(nèi)的成熟蛋白的代謝，從而可阻斷SREBPs下游的轉(zhuǎn)錄途徑。

2 SREBP1c的表達(dá)及功能

SREBP1c表達(dá)于機(jī)體的肝臟、肌肉及脂肪組織等代謝性器官中［8-10］，在胰島素調(diào)節(jié)碳水化合物及脂質(zhì)代謝的過程中起著關(guān)鍵性的作用［11］。其表達(dá)會(huì)受到多種環(huán)境因素如營養(yǎng)狀態(tài)、壓力水平、飲食及激素狀態(tài)等，其機(jī)制涉及多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。SREBPs調(diào)節(jié)一系列刺激脂肪酸、膽固醇、三酰甘油及磷脂合成酶的表達(dá)。SREBP1c是其中一個(gè)表達(dá)在成年肝臟的最相關(guān)的亞型，其表達(dá)會(huì)受到營養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)節(jié)。在過去幾年對(duì)這一因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的研究使我們對(duì)其啟動(dòng)子區(qū)域涉及的多種信號(hào)通路有了一些了解。胰島素、膽固醇衍生物，T3及其他一些內(nèi)源性分子已被證實(shí)可調(diào)節(jié)SREBP1c的表達(dá)，尤其是在嚙齒類動(dòng)物中。過氧物酶體增殖激活受體（peroxisiome proliferator-activated receptorα，PPARα）激動(dòng)劑可增強(qiáng)SREBP1c啟動(dòng)子的活性，在人類啟動(dòng)子區(qū)域第453位點(diǎn)的一個(gè)DR1元件參與這一過程［9］。

3 SREBP1c在胰島β細(xì)胞調(diào)節(jié)脂肪代謝中的作用及機(jī)制

一些體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)SREBP1c在胰島β細(xì)胞中的過表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)脂質(zhì)形成相關(guān)的基因如脂肪酸合成酶及乙酰輔酶A羚化酶1的表達(dá)，從而導(dǎo)致三酰甘油的累積及抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素敏感性［12-13］。一項(xiàng)在細(xì)胞系統(tǒng)模型上進(jìn)行的研究表明SREBP1與胰島β細(xì)胞的糖脂毒性有關(guān)［14］，通過腺病毒轉(zhuǎn)染方式過表達(dá)SREBP1的小鼠胰島的基因芯片表達(dá)譜中有一系列促凋亡及抑凋亡因子的表達(dá)發(fā)生了改變［15］，這些結(jié)果表明在高糖狀態(tài)下SREBP1表達(dá)上調(diào)會(huì)影響胰島β細(xì)胞的功能。有研究［16］表明在 Zucker糖尿病肥胖小鼠模型的胰島中SREBP1c的失活并不足以使處于高脂毒性環(huán)境中的功能失調(diào)的胰島β細(xì)胞中GSIS恢復(fù)正常，提示SREBP1及三酰甘油水平的小幅度上升不是其分泌胰島素缺陷的主要誘因。

在高糖環(huán)境下培養(yǎng)的小鼠胰島會(huì)分泌大量胰島素，這一過程需要SREBP1的參與。而在這一狀態(tài)下SREBP1c表達(dá)增加對(duì)下游基因包括脂質(zhì)生成基因、胰島素促進(jìn)因子1、Slc2a2，Gck，Kcnj11，Abcc81等的表達(dá)水平起著很重要的作用，這些基因大多為介導(dǎo)小鼠胰島對(duì)高糖環(huán)境產(chǎn)生的適應(yīng)性改變的基因及一些在糖敏感性方面起關(guān)鍵作用的基因［17］。其中PDX-1是胰島發(fā)育及維持胰島β細(xì)胞特異性基因表達(dá)的關(guān)鍵因子，不僅受到SREBP1c的調(diào)控，也能與SREBP1c相互作用。有研究［18］發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)顯微注射PDX-1核受體的抗體能阻斷高糖環(huán)境對(duì)SREBP1c及其靶向基因的活化作用。

肝臟X受體（liver X receptor，LXR）是調(diào)節(jié)膽固醇及脂質(zhì)代謝的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，LXR激動(dòng)劑已被證實(shí)可通過誘導(dǎo)膽固醇的逆向運(yùn)輸來降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量，也能通過上調(diào)SREBP1c促進(jìn)脂質(zhì)形成，導(dǎo)致高三酰甘油血癥及肝臟的脂肪變性。有研究［19］證實(shí)在apoE基因敲除小鼠中LXR激動(dòng)劑可減少血管粥樣斑塊形成，且這一過程不伴隨有肝臟脂肪變性及高三酰甘油血癥。LXR配體如T0901317在糖尿病及對(duì)照組小鼠模型中均可通過上調(diào)SREBP1c基因的表達(dá)促進(jìn)脂質(zhì)形成，而且這一效應(yīng)并非是附屬于胰島素的。所以LXR配體可作為治療低高密度脂蛋白血癥的潛在藥物。有研究［20］報(bào)道糖尿病小鼠模型中LXR的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，此外在原代培養(yǎng)的胰島細(xì)胞及胰島素瘤細(xì)胞系 INS-1中均可觀察到 T0901317可促進(jìn)包括SREBP1c在內(nèi)的一些與脂質(zhì)生成相關(guān)基因的表達(dá)，說明在胰島β細(xì)胞中LXR的持續(xù)活化引起的脂質(zhì)沉積會(huì)抑制正常的血糖調(diào)節(jié)胰島素分泌的過程，這是導(dǎo)致β細(xì)胞產(chǎn)生脂毒性發(fā)生2型糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵步驟［21］。

有研究［17］提出在高糖環(huán)境下SREBP1（-/-）小鼠胰島GSIS及三酰甘油含量均比對(duì)照組明顯減少，

表明SREBP1c及其下游基因介導(dǎo)的脂質(zhì)合成的增加是胰島適應(yīng)高糖環(huán)境，從而啟動(dòng)相關(guān)基因表達(dá)及分泌胰島素所必需的。有研究［15］用SREBP1c過表達(dá)模型對(duì)這一結(jié)論進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明過表達(dá)SREBP1c的小鼠胰島中三酰甘油的含量是對(duì)照組的3倍，且其糖氧化水平及ATP水平顯著低于對(duì)照組，此外其脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶1、過氧化物酶體增殖激活受體γ、SREBP1c及Bcl2等的表達(dá)水平也升高了，更重要的是SREBP1c過表達(dá)可明顯抑制高糖誘導(dǎo)的胰島素的分泌，卻不會(huì)影響去極化誘導(dǎo)的胰島素的分泌。表明SREBP1c過表達(dá)即使僅限于胰島β細(xì)胞仍會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌的受損從而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。

眾所周知，社會(huì)壓力過大也是脂質(zhì)代謝紊亂的重要因素之一，有研究［22］表明Foxo1（叉頭轉(zhuǎn)錄因子1）可調(diào)節(jié)這一過程中相關(guān)基因的表達(dá)。Foxo1是Akt信號(hào)通路下游因子之一，而Akt信號(hào)通路是由Irs1及Irs2介導(dǎo)的，肝臟Irs1及Irs2表達(dá)缺陷的小鼠（DKOmice）與對(duì)照組小鼠相比體型偏小并會(huì)患糖尿病，且其SREBP1c等一系列與糖脂代謝相關(guān)的基因表達(dá)會(huì)發(fā)生改變。而肝臟Foxo1表達(dá)受到干擾后可部分糾正DKO小鼠肝臟中各種基因表達(dá)的異常及小鼠的血糖和胰島素水平，使小鼠體型趨于正?；?。表明在肝臟產(chǎn)生胰島素抵抗時(shí)Foxo1可參與血糖水平的升高，機(jī)制可能與Irs1/2→PI3K→Akt→Foxo1→SREBP1c信號(hào)通路的激活有關(guān)［23］。

4 總 結(jié)

胰島是人體內(nèi)調(diào)節(jié)糖脂代謝，維持能量穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要器官。過高的糖及三酰甘油水平會(huì)通過誘導(dǎo)一些炎癥因子的表達(dá)引起胰島β細(xì)胞凋亡或影響胰島中一系列與糖脂代謝相關(guān)的基因的表達(dá)，極大地?fù)p害胰島的正常功能，導(dǎo)致人體產(chǎn)生胰島素抵抗，并進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪肝、肥胖及糖尿病等多種代謝綜合征相關(guān)疾病的發(fā)生。要降低代謝綜合征的發(fā)病率及改善其預(yù)后，關(guān)鍵在于闡明高糖高脂如何通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來影響胰島的脂代謝調(diào)節(jié)功能。而SREBP1c是其中一個(gè)很重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其參與高糖及高三酰甘油引起的胰島素分泌增多，也參與胰島素調(diào)節(jié)糖脂代謝相關(guān)基因表達(dá)的過程。本文對(duì)SREBP1c在代謝綜合征發(fā)病中所起作用及機(jī)制的總結(jié)有助于對(duì)代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的深入了解及其靶向藥物的開發(fā)，將對(duì)代謝性疾病的綜合治療提供建設(shè)性意見。

［1］BENGOECHEA-ALONSO MT，ERICSSON J.SREBP in signal transduction：cholesterolmetabolism and beyond［J］.Curr Opin Cell Biol，2007，19（2）215-222.

［2］ZHANG Y，LEIT，HUANG JF，et al.The link between fibroblast growth factor 21 and sterol regulatory element binding protein 1c during lipogenesis in hepatocytes［J］.Mol Cell Endocrinol，2011，342（1-2）：41-47.

［3］NOHTURFFT A，DEBOSE-BOYD RA，SCHEEK S，et al.Sterols regulate cycling of SREBP cleavageactivating protein（SCAP）between endoplasmic reticulum and Golgi［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1999，96（20）：11235-11240.

［4］PUNGA T，BENGOECHEA-ALONSO MT，ERICSSON J.Phosphorylation and ubiquitination of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-1 in response to DNA binding［J］.JBiol Chem，2006，281（35）：25278-25286.

［5］GIANDOMENICO V，SIMONSSON M，GRONROOS E，et al.Coactivator-dependent acetylation stabilizes members of the SREBP family of transcription factors［J］.Mol Cell Biol，2003，23（7）：2587-2599.

［6］SUNDQVIST A，ERICSSON J. Transcription-dependent degradation controls the stability of the SREBP family of transcription factors［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（24）：13833-13838.

［7］LIPFORD JR，DESHAIES RJ.Diverse roles for ubiquitindependent proteolysis in transcriptional activation［J］.Nat Cell Biol，2003，5（10）：845-850.

［8］HAO Q，HANSEN JB，PETERSEN RK，et al.ADD1/SREBP1c activates the PGC1-alpha promoter in brown adipocytes［J］.Biochim Biophys Acta，2010，1801（4）：421-429.

［9］FERNáNDEZ-ALVAREZ A，ALVAREZ MS，GONZALEZ R，et al.Human SREBP1c expression in liver is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha（PPARalpha）［J］.JBiol Chem，2011，286（24）：21466-21477.

［10］KAMEI Y，MIURA S，SUGANAMI T，et al.Regulation of SREBP1c gene expression in skeletalmuscle：role of retinoid X receptor/liver X receptor and forkhead-O1 transcription factor［J］.Endocrinology，2008，149（5）：2293-2305.

［11］YECIESJL，ZHANGHH，MENON S，etal.Akt stimulates hepatic SREBP1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways［J］.Cell Metab，2011，14（1）：21-32.

［12］ANDREOLASC，DA SILVA XAVIER G，DIRAISON F，et al.Stimulation of acetyl-CoA carboxylase gene expression by glucose requires insulin release and sterol regulatory element binding protein 1c in pancreatic MIN6 beta-cells［J］.Diabetes，2002，51（8）：2536-2545.

［13］TAKAHASHI A，MOTOMURA K，KATO T，et al.Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells［J］.Diabetes，2005，54（2）：492-499.

［14］WANG H，MAECHLER P，ANTINOZZI PA，et al.The transcription factor SREBP-1c is instrumental in the development

of beta cell dysfunction［J］.JBiol Chem，2003，278（19）：16622 -16629.

［15］DIRAISON F，MOTAKIS E，PARTON LE，et al.Impact of adenoviral transduction with SREBP1c or AMPK on pancreatic islet gene expression profile：analysis with oligonucleotide microarrays［J］.Diabetes，2004，53（Suppl 3）：84-91.

［16］PARTON LE，MCMILLEN PJ，SHEN Y，et al.Limited role for SREBP-1c in defective glucose-induced insulin secretion from Zucker diabetic fatty rat islets：a functional and gene profiling analysis［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，291（5）：E982-994.

［17］DIRAISON F，RAVIER MA，RICHARDS SK.SREBP1 is required for the induction by glucose of pancreatic beta-cell genes involved in glucose sensing［J］.JLipid Res，2008，49（4）：814-822.

［18］GUILLEMAIN G，DA SILVA XAVIER G，RAFIQ I，et al.Importin beta1 mediates the glucose-stimulated nuclear import of pancreatic and duodenal homeobox-1 in pancreatic islet beta-cells（MIN6）［J］.Biochem J，2004，378（Pt1）：219-227.

［19］KRATZER A，BUCHEBNER M，PFEIFER T，et al.Synthetic LXR agonist attenuates plaque formation in apoE-/-mice without inducing liver steatosis and hypertriglyceridemia［J］.JLipid Res，2009，50（2）：312-326.

［20］CHISHOLM JW，HONG J，MILLS SA，et al.The LXR ligand T0901317 induces severe lipogenesis in the db/db diabeticmouse［J］.JLipid Res，2003，44（11）：2039-2048.

［21］CHOE SS，CHOIAH，LEE JW，etal.Chronic activation of liver X receptor induces beta-cell apoptosis through hyperactivation of lipogenesis：liver X receptor-mediated lipotoxicity in pancreatic beta-cells［J］.Diabetes，2007，56（6）：1534-1543.

［22］WANGW，LIU Y，CHEN Y，et al.Inhibition of Foxol mediates pretective effect of ghrelin against lipotoxicity in MIN6 pancreatic cells［J］.Peptides，2009，31（2）：307-314.

［23］DONG XC，COPPS KD，GUO S，et al.Inactivation of hepatic Foxo1 by insulin signaling is required for adaptive nutrient homeostasis and endocrine growth regulation［J］.Cell Metab，2008，8（1）：65-76.

（本文編輯：趙麗潔）

R589

A

1007-3205（2013）03-0361-04

2012-06-11；

2012-07-25

吳天明（1977-），男，浙江杭州人，浙江省杭州市大關(guān)上塘地段社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事呼吸內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.047