Rhupus綜合征的臨床特點(diǎn)

吳紅華，岳鴻麗，陳　華，鄭文潔，趙　巖

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

Rhupus綜合征是指患者先后或同時(shí)出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的特征性臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征，是臨床較少見的臨床現(xiàn)象[1]。近年對(duì)Rhupus綜合征報(bào)道有所增多，但迄今全球病例報(bào)道僅140余例[2]。文獻(xiàn)報(bào)道與SLE相比，Rhupus綜合征臟器受累較輕[3]，國(guó)內(nèi)尚無Rhupus綜合征與SLE的病例對(duì)照研究?，F(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院收治的40例Rhupus綜合征患者的臨床資料進(jìn)行分析，并與同期未合并RA的SLE患者比較，探討Rhupus綜合征的臨床特點(diǎn)，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組

2000年1月至2013年3月北京協(xié)和醫(yī)院SLE住院患者4301例，將其中40例Rhupus綜合征患者作為研究組(Rhupus組)，以1∶2比例從同期住院的無合并RA的SLE患者中隨機(jī)抽取80例作為對(duì)照組。SLE診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College Of Rheumatology，ACR)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，Rhupus組RA診斷符合ACR 1987年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。SLE疾病活動(dòng)度依據(jù)活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)評(píng)估[6]。

方法

對(duì)兩組病例的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析。主要包括性別、年齡、病程、一般臨床表現(xiàn)、關(guān)節(jié)及臟器受累情況，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查，SLE疾病活動(dòng)度及治療情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)表示，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般情況

Rhupus綜合征占同期SLE住院患者的0.93%(40/4301)，男6例，女34例；起病年齡13～66歲，中位數(shù)30.5歲；發(fā)生Rhupus時(shí)年齡22～67歲，中位數(shù)49.0歲；病程1～40年，中位數(shù)7.0年；以RA起病者31例(77.5%)，兩病發(fā)生間隔時(shí)間1～40年，中位數(shù)7.0年；以SLE起病者4例(10.0%)，兩病發(fā)生間隔8～29年，中位數(shù)16.5年；RA和SLE同時(shí)起病者5例(12.5%)。對(duì)照組男9例，女71例，起病年齡11～66歲，中位數(shù)31.0歲，病程1～28年，中位數(shù)4.3年。兩組相比，性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Rhupus組病程長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.016，P=0.004)。

臨床特征

Rhupus組所有患者均有對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹及放射學(xué)改變(38例X線檢查示手關(guān)節(jié)有骨侵蝕，2例手部磁共振示關(guān)節(jié)面骨破壞)。對(duì)照組61.25%有關(guān)節(jié)炎，影像學(xué)檢查無骨侵蝕改變，其中3例(3.75%)為Jaccoud關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為手關(guān)節(jié)畸形，影像學(xué)檢查提示手關(guān)節(jié)半脫位。Rhupus組手關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎及晨僵、關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)發(fā)生率亦高于對(duì)照組(P<0.05)(表1)。

與對(duì)照相比，Rhupus組出現(xiàn)顏面蝶形紅斑、腎臟受累及嚴(yán)重腎損害(腎病綜合癥、腎功能不全)、神經(jīng)系統(tǒng)損害明顯減少(P<0.05)，且Rhupus組SLEDAI積分低于對(duì)照組[(8.98±5.19)vs. (13.30±5.51)，t=-4.213，P<0.001](表2)。

實(shí)驗(yàn)室特征

Rhupus組與對(duì)照組抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)均陽性。Rhupus組紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)升高的發(fā)生率及類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗體)的陽性率與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；而補(bǔ)體C3下降、抗SSA抗體陽性者少見，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表1　Rhupus與無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者關(guān)節(jié)受累比較Table 1　Arthrous manifestations between Rhupus and NRA-SLE　[n(%)]

NRA-SLE：無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡；*實(shí)際檢測(cè)人數(shù)為40

表2　Rhupus與無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者關(guān)節(jié)外臨床特點(diǎn)比較Table 2　Extra-articular manifestations between Rhupus and NRA-SLE　[n(%)]

NRA-SLE：無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡組

治療

患者確診Rhupus綜合征后均使用糖皮質(zhì)激素(激素)治療，病程中聯(lián)合應(yīng)用控制病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)1～3種，如甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、柳氮磺吡啶等，有臟器受累者應(yīng)用環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A等治療。

表3　Rhupus與無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)驗(yàn)室檢查比較Table 3　Laboratory findings between Rhupus and NRA-SLE　[n(%)]

NRA-SLE：無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡組；*實(shí)際檢測(cè)人數(shù)

Rhupus組激素沖擊治療例數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8vs. 38，P<0.05)。Rhupus組激素起始治療量及最大使用量(相當(dāng)于潑尼松量，mg·kg-1·d-1)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義{[(45.5±19.8)vs. (55.0±28.8)，t=-2.114，P=0.037]、[(205.1±349.2)vs. (434.3±535.3)，t=-2.814，P=0.006]}。

討　　論

Rhupus綜合征的確切定義至今仍有爭(zhēng)議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，同一患者同時(shí)存在SLE和RA的臨床表現(xiàn)，既具有對(duì)稱性侵蝕性多關(guān)節(jié)炎，又具有SLE特征性臨床表現(xiàn)者稱為“Rhupus綜合征”[1]。RA與SLE免疫病理過程具有相反的特征，SLE主要是輔助T細(xì)胞2細(xì)胞因子活化異常，RA則以輔助T細(xì)胞1細(xì)胞因子異常活化為主，因此兩者重疊的發(fā)生率很低[7-8]。以往國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，Rhupus綜合征在關(guān)節(jié)炎患者中的發(fā)生率為0.01%～0.2%[8]，在系統(tǒng)性結(jié)締組織病中發(fā)生率低于2%[ 3，8-9 ]。本研究顯示，Rhupus綜合征在SLE患者中亦不多見，占0.93%。而最近文獻(xiàn)報(bào)道，在關(guān)節(jié)受累的SLE患者中，Rhupus綜合征發(fā)生率可高達(dá)9.4%，原因可能是近年關(guān)節(jié)超聲、磁共振的應(yīng)用使骨侵蝕得以早期發(fā)現(xiàn)[10]，提高了Rhupus綜合征的診斷率。

本研究顯示，Rhupus綜合征多以RA起病(77.5%)，也有以SLE表現(xiàn)首發(fā)及SLE與侵蝕性關(guān)節(jié)炎同時(shí)出現(xiàn)者，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)相符[10-11]。以RA起病的Rhupus綜合征，RA發(fā)展到SLE的中位間隔時(shí)間為7.0年，以SLE起病者演變?yōu)镽hupus的中位時(shí)間為16.0年，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)相近，提示Rhupus綜合征病情呈緩慢進(jìn)展。

關(guān)節(jié)表現(xiàn)是SLE最常見和最早出現(xiàn)的臨床癥狀，SLE病程中90%可有關(guān)節(jié)受累，34%以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀[12]，因此也有學(xué)者將Rhupus綜合征歸于有嚴(yán)重關(guān)節(jié)受累的SLE的一種亞型[1，12]。SLE關(guān)節(jié)受累有3種方式：(1)間歇性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，常見于手、腕及膝關(guān)節(jié)；(2)非侵蝕性變形性關(guān)節(jié)炎，亦稱Jaccoud關(guān)節(jié)；(3)伴關(guān)節(jié)畸形和特異性侵蝕性關(guān)節(jié)炎，即Rhupus綜合征[13]。絕大多數(shù)SLE患者關(guān)節(jié)癥狀不嚴(yán)重，為非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，少數(shù)患者可出現(xiàn)手、足關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，影像學(xué)上可見關(guān)節(jié)半脫位但無骨侵蝕表現(xiàn)的Jaccoud關(guān)節(jié)，其關(guān)節(jié)腫痛不明顯，表現(xiàn)為腱鞘炎，無滑膜炎特征[14]。本研究對(duì)照組中61.25%有關(guān)節(jié)受累，其中3.75%為Jaccoud關(guān)節(jié)，余均為間歇性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，而Rhupus組關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重。故SLE患者若出現(xiàn)持續(xù)性、對(duì)稱性、多發(fā)性關(guān)節(jié)腫痛，尤手關(guān)節(jié)受累、晨僵時(shí)間長(zhǎng)者需警惕Rhupus綜合征可能。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，SLE患者存在類風(fēng)濕結(jié)節(jié)預(yù)示著可能演變?yōu)镽hupus綜合征[15]，但本研究Rhupus組類風(fēng)濕結(jié)節(jié)少見，僅3例出現(xiàn)，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)相仿，這可能與種族差異有關(guān)[11]。

Rhupus組與對(duì)照組相比，顏面蝶形紅斑、腎臟受累、神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率低、嚴(yán)重腎損害(腎病綜合征、腎功能不全)少見，SLEDAI積分、糖皮質(zhì)激素(激素)沖擊治療率、激素使用劑量均較低，說明Rhupus綜合征患者SLE表現(xiàn)較輕、內(nèi)臟受累較少，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[3，11]。有研究顯示，IgM型RF可同補(bǔ)體競(jìng)爭(zhēng)與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合，故認(rèn)為其對(duì)機(jī)體器官有保護(hù)作用。由于Rhupus綜合征SLE疾病活動(dòng)度不高，預(yù)后相對(duì)較好，往往不需太積極的激素及免疫抑制劑治療。

大多SLE患者活動(dòng)期CRP正?；蜉p度升高，CRP明顯升高多見于合并感染者。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，存在侵蝕性關(guān)節(jié)炎的SLE患者CRP明顯高于具有非侵蝕性關(guān)節(jié)炎患者[1]，本研究結(jié)果亦證實(shí)了這點(diǎn)。因此，SLE患者若出現(xiàn)CRP升高，需考慮是否存在侵蝕性關(guān)節(jié)炎。

抗CCP抗體在RA的診斷上具有較高的敏感性和特異性，且與RA的關(guān)節(jié)侵蝕高度相關(guān)，被認(rèn)為是RA的特異性抗體[16-17]。但在SLE中亦可見抗CCP抗體，Zhao等[18]報(bào)道，138例SLE中抗CCP抗體陽性率為13.8%。有研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽性的SLE患者出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)將提高18～28倍[16，19]，也有報(bào)道RF陽性與SLE關(guān)節(jié)侵蝕有一定相關(guān)性[10]。本研究Rhupus組RF、抗CCP抗體陽性率顯著高于對(duì)照組。因此，SLE患者如RF、抗CCP陽性則預(yù)示著可能出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎，臨床上應(yīng)更積極地控制關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)。

Rhupus綜合征患者可出現(xiàn)SLE特異性抗體，因此Rhupus綜合征是RA與SLE重疊還是SLE的一個(gè)亞型存在爭(zhēng)議。本研究中Rhupus組抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體陽性率與對(duì)照組的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其有不同于SLE的獨(dú)特表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重、RF及抗CCP抗體陽性率高、存在RA特征性關(guān)節(jié)影像學(xué)改變，同時(shí)SLE臨床表現(xiàn)較輕、臟器受累少，上述表現(xiàn)都支持Rhupus綜合征是RA與SLE的重疊而非特殊類型的SLE，與國(guó)外研究結(jié)果相符[14，20]。

以關(guān)節(jié)受累為主的Rhupus綜合征治療常應(yīng)用中小劑量激素及甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs以阻止侵蝕性性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。但有學(xué)者認(rèn)為，Rhupus綜合征關(guān)節(jié)炎對(duì)DMARDs治療反應(yīng)較差[13]。另外也有報(bào)道提出，霉酚酸酯及環(huán)孢素A可用于治療Rhupus綜合征[21-22]。盡管腫瘤壞死因子拮抗劑治療RA療效肯定，但以往文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)Rhupus綜合征及SLE效果不佳，甚至可能加重病情，而利妥昔單抗和阿貝西普則有一定效果[2，22-23]。一項(xiàng)前瞻性開放性研究顯示，利妥昔單抗能有效治療中小劑量激素或非生物DMARDs單藥或聯(lián)合治療無效的Rhupus綜合征[24]。Rhupus綜合征預(yù)后與是否有重要臟器受累有關(guān)，一般認(rèn)為其預(yù)后好于SLE，但較RA差。

Rhupus綜合征是以嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎和相對(duì)較輕系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的RA與SLE重疊綜合征，特異性抗體和影像學(xué)檢查有助于本病的診斷，其治療和預(yù)后不同于RA和SLE。正確認(rèn)識(shí)、及早診斷對(duì)選擇更合理的治療方案及改善預(yù)后有重要意義。

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