雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)的自身免疫性疾病疾病譜及臨床特點

劉　晶，史　群，徐　東，郝冬林，趙　巖

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon，RP)是一種外周循環(huán)疾病，于受涼或情緒激動時出現(xiàn)且以發(fā)作性指(趾)缺血為特征，常為自身免疫病的首發(fā)癥狀。為探討雷諾現(xiàn)象和自身免疫病的內(nèi)在聯(lián)系，現(xiàn)將135例就診于北京協(xié)和醫(yī)院免疫科門診、以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)臨床表現(xiàn)患者的臨床和免疫學(xué)檢測、胸部高分辨率CT(High Resolution CT，HRCT)及超聲心動圖(ultrasonic cardiogram，UCG)檢查資料進(jìn)行分析。

對象和方法

病例選擇

2012年10月至2013年3月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)的自身免疫病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)受傷造成的血管收縮病變；(2)周圍血管病變；(3)神經(jīng)受壓迫癥狀；(4)真性紅細(xì)胞增多癥；(5)藥物及化學(xué)成分引起的血管收縮。

分類標(biāo)準(zhǔn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)分類標(biāo)準(zhǔn)采用1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College Of Rheumatology，ACR)推薦的分類標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性硬化癥(systematic sclerosis，SSc)分類標(biāo)準(zhǔn)采用ACR 1988年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性干燥綜合(primary Sjgren’s syndrome，pSS)采用2002年國際分類標(biāo)準(zhǔn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)分類標(biāo)準(zhǔn)采用2009年ACR/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出的分類標(biāo)準(zhǔn)，多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis， PM/DM)采用1975年Bohan/Peter建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)的分類標(biāo)準(zhǔn)采用1991年的Kahn標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性血管炎采用1990年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)。未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue diseases，UCTD)是指具有某些結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)的臨床表現(xiàn)，但又不符合任何一種特定疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)CTD[1]。

肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)根據(jù)肺部高分辨CT結(jié)果判斷，表現(xiàn)為磨玻璃樣變、蜂窩影、網(wǎng)格狀影及實變影，由放射科及風(fēng)濕科?？漆t(yī)生共同閱片確診。肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)根據(jù)UCG結(jié)果判斷，肺動脈收縮壓(sPAP)≥40 mm Hg即為PAH[2]，且根據(jù)UCG所測sPAP值將PAH分為輕度(40 mm Hg≤sPAP<50 mm Hg)、中度(50 mm Hg≤sPAP<70 mm Hg)及重度(sPAP≥70 mm Hg)3級。

檢查項目

所有患者均行血尿常規(guī)、肝腎功能、補體及免疫球蛋白檢查，以及胸部HRCT及UCG檢查。并根據(jù)病情行類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗cyclic citrullinated peptide抗體，抗CCP抗體)、抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗體、抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體譜及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)檢查。

結(jié)　　果

一般情況

共納入135例患者，其中男9例，女126例，發(fā)病年齡為16～60歲，平均為(34.7±12.1)歲；病程為1～480個月，平均為(47.7±72.2)個月。

系統(tǒng)受累情況

以皮膚黏膜(97例，71.9%)、關(guān)節(jié)(86例，63.7%)及肺部受累(72例，53.3%)多見(表1)。

血清自身抗體

多種抗體均可出現(xiàn)，以ANA(129例，95.6%)、抗SSA抗體(71例，52.6%)及抗核糖核蛋白抗體(67例，49.6%)多見(表2)。

疾病譜分布

以RP為首發(fā)表現(xiàn)的自身免疫病以SLE(62例，45.9%)、SSc(28例，20.7%)及UCTD(21例，15.6%)常見，也可見于系統(tǒng)性血管炎。3例(2.2%)系統(tǒng)性血管炎均累及中等血管，但不能歸類到某一具體分類。4例(2.9%)重疊綜合征分別為SSc/RA 2例，SLE/RA及SSc/SLE各1例(表3)。

表1　以雷諾現(xiàn)象起病的自身免疫性疾病患者系統(tǒng)受累情況Table 1　System involvement in patients of autoimmune diseases with renault phenomena onset

表2　以雷諾現(xiàn)象起病的自身免疫性疾病患者自身抗體情況Table 2　Autoantibodies in patients of autoimmune diseases with renault phenomena onset

*陽性例數(shù)/檢測例數(shù)

表3　以雷諾現(xiàn)象起病的自身免疫性疾病患者疾病譜分布Table 3　Subset of disease of autoimmune diseases with renault phenomena onset

肺部受累情況

135例患者中，63例(46.7%)合并ILD，37例(27.1%)合并PAH；其中，輕度PAH 10例(27.0%)，中度PAH 12例(32.5%)，重度PAH 15例(40.5%)。ILD在MCTD(85.7%)、SSc(60.7%)、SLE(46.8%)中發(fā)病率較高，PAH在SLE(25.8%)及SSc(35.7%)中多見。19例(14.1%)患者同時合并ILD及PAH。81例ILD和(或)PAH患者中，50.6%的患者有相應(yīng)臨床表現(xiàn)，如干咳或活動后氣短(表4)。

討　　論

RP因最早由Raynaud醫(yī)生報道而得名，系指受寒冷或精神緊張刺激后，手指(足趾)皮膚出現(xiàn)蒼白，隨后變紫、變紅，伴局部發(fā)冷、感覺異常和疼痛等的短暫臨床現(xiàn)象。本病好發(fā)于秋冬季節(jié)，任何年齡均可發(fā)病，20～40歲女性多見。

RP按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性RP稱為雷諾病，繼發(fā)性RP由其他疾病引起且常伴發(fā)于自身免疫病，尤其是CTD。幾乎所有CTD均可伴發(fā)RP，并其可出現(xiàn)在CTD其他臨床表現(xiàn)之前多年。RP早期常被患者忽視，未能及時就診，不少患者在RP出現(xiàn)數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年后才出現(xiàn)CTD的其他表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)痛、皮疹、肌痛/肌無力、皮膚腫脹、緊硬、指端皮膚破潰等。RP進(jìn)展為CTD的危險因素包括RP的嚴(yán)重程度、ANA陽性、甲周毛細(xì)血管襞異常及RP的發(fā)病年齡[3]。

表4　以雷諾現(xiàn)象起病的自身免疫性疾病患者肺間質(zhì)病變及肺動脈高壓篩查情況Table 4　Screening of Interstitial lung disease and pulmonary hypertension of 135 cases of autoimmune diseases with renault phenomena onset　[n(%)]

本研究發(fā)現(xiàn)，RP在多種自身免疫病中均可出現(xiàn)，以SLE及SSc最多見，UCTD也占有很高比例；RP發(fā)現(xiàn)于UCTD早期，部分患者可能進(jìn)一步發(fā)展為SLE或SSc等。此外，我們還發(fā)現(xiàn)RP在系統(tǒng)性血管炎中也可出現(xiàn)。因此，對于RP起病的患者，即使ANA陰性也不能完全除外繼發(fā)因素，應(yīng)警惕系統(tǒng)性血管炎的可能。

RP患者血清中可存在多種自身抗體，以ANA、抗SSA抗體及抗RNP抗體最常見。因此伴隨RP癥狀的患者就診時，需根據(jù)其臨床表現(xiàn)進(jìn)行自身抗體篩查，即使缺乏其他臨床表現(xiàn)，也應(yīng)進(jìn)行ANA、抗ENA抗體的篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)，避免漏診。

本研究發(fā)現(xiàn)，RP患者臟器受累以肺部最為常見，尤其是ILD，高達(dá)46.7%。文獻(xiàn)報道約15%的CTD患者合并ILD[4]，其他各種CTD合并ILD的比率分別為SSc 60%～100%，PM/DM 5%～10%，RA 10%～50%，SLE 3%～13%，pSS 10%，MCTD30%～85%[5-7]。北京協(xié)和醫(yī)院曾對1990至1997年842例CTD住院患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示CTD患者ILD的發(fā)病情況分別為SSc 49.4%，PM/DM 28.7%，RA 22.5%，pSS 15.5%，MCTD 14.5%，SLE 3.2%[8]。SSc患者中存在RP者可高達(dá)90%以上，且其他以RP起病的CTD患者的ILD發(fā)生率均明顯高于上述比率，提示合并RP者易出現(xiàn)ILD。本研究中ILD在RA及PM中均有很高的發(fā)生率，但因納入病例數(shù)少(1～2例)，不能代表此類疾病確切的ILD發(fā)生率。研究表明，多種自身抗體與CTD的肺部受累有關(guān)。趙書山等[9]發(fā)現(xiàn)，pSS合并ILD(pSS-ILD)的患者抗SSA抗體陽性率明顯增高，提示抗SSA抗體可能與pSS-ILD的發(fā)生有關(guān)?？贵w參與ILD的發(fā)病作用尚待進(jìn)一步研究。

有研究顯示，RP不僅出現(xiàn)在四肢末端，亦可發(fā)生于內(nèi)臟，如心臟、肺等。當(dāng)出現(xiàn)缺氧或寒冷等刺激時，冠狀動脈及肺部小動脈痙攣收縮，肺血管阻力增加，導(dǎo)致肺組織缺氧損傷。長期的肺血管痙攣改變，最終可導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)性改變。RP早期以血管痙攣為主，反復(fù)發(fā)作后可引起動脈壁炎性反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)血栓形成和管腔閉塞。連莉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，合并PAH的CTD患者其RP發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他臨床癥候群，且與肺動脈壓力呈正相關(guān)，提示RP不僅與PAH的發(fā)生有關(guān)，也可能與其嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，近1/3 RP起病的CTD患者出現(xiàn)PAH，而既往研究CTD患者的PAH發(fā)生率僅3.7%[11]。由此推想，RP可能是引起ILD及PAH的危險因素之一。此外，值得注意的是，49.4%的ILD和(或)PAH患者無干咳、活動后氣短等相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，由此提示，對于有高危因素的患者應(yīng)早期進(jìn)行相應(yīng)篩查，以便早期診斷及治療。胸部HRCT及UCG作為無創(chuàng)性檢查且價格不高，可作為首選檢查；而作為PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)的右心導(dǎo)管因其有創(chuàng)且費用高，可作為UCG篩查后的確證手段。

綜上，RP在多種CTD中均可作為首發(fā)表現(xiàn)，且以SLE及SSc常見，在部分ANA陰性的疾病如系統(tǒng)性血管炎中也可出現(xiàn)。RP患者易出現(xiàn)ILD及PAH等肺部受累，早期可能無相應(yīng)臨床表現(xiàn)。ILD及PAH是疾病預(yù)后不良的因素之一，因此，RP患者應(yīng)盡早進(jìn)行免疫指標(biāo)篩查。一旦診斷為某種CTD，應(yīng)警惕肺等重要臟器損傷，即使無相應(yīng)臨床癥狀，也應(yīng)早期進(jìn)行胸部HRCT及UCG檢查，嚴(yán)密隨訪，以期做到早期診斷、早期治療，改善患者預(yù)后。

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