劉祖祥，何旭，趙翠云，劉健康，王成軍*

（1.云南省第一人民醫(yī)院，昆明650034；2.大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理671000；3.云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限公司，云南大理671000）

復(fù)方巖白菜素緩釋片釋放度與穩(wěn)定性考察

劉祖祥1，何旭2，趙翠云2，劉健康3，王成軍2*

（1.云南省第一人民醫(yī)院，昆明650034；2.大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理671000；3.云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限公司，云南大理671000）

目的：考察復(fù)方巖白菜素緩釋片的穩(wěn)定性。方法：根據(jù)中華人民共和國藥典2010年版（二部）附錄“原料與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”對供試品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)，并考察外觀、含量、釋放度、降解產(chǎn)物的變化。結(jié)果：在考察期內(nèi)，復(fù)方巖白菜素緩釋片外觀無變化，含量、釋放度基本不變，無降解產(chǎn)物。結(jié)論：本品穩(wěn)定性較好。

復(fù)方巖白菜素緩釋片；釋放度；穩(wěn)定性；含量

巖白菜素是從巖白素、矮地茶、落新婦等中草藥中提取的具有止咳、祛痰作用的有效成分，分子式C14H16O9，白色疏松針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦，在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶〔1-2〕。巖白菜素是治療慢性支氣管炎藥物中療效好、不良反應(yīng)小的藥物，對咳嗽、咯痰和氣喘的有效率分別為70.1%、67.3%、33.3%，并具有免疫增強(qiáng)作用〔3〕。巖白菜素制劑在臨床被廣泛用于治療慢性支氣管炎、胃炎、胃及十二指腸潰瘍〔4〕。臨床使用多為復(fù)方制劑，每片含巖白菜素125 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg，1次1片，1日3次。由于巖白菜素為難溶性藥物，口服吸收較差，使用次數(shù)多，劑量大，不利于中老年病人長期使用。因此，我們先將其制成包合物〔5-6〕，再根據(jù)普通復(fù)方巖白菜素片的用法和用量，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理對劑型、劑量、釋藥時(shí)間、釋藥速率等加以綜合考慮，設(shè)計(jì)復(fù)方巖白菜素緩釋片處方，并進(jìn)行制劑制備和穩(wěn)定性考察，現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器高效液相色譜儀（美國Agilent 1100）；ZRS-6智能溶出實(shí)驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；梅特勒-托利多電子天平（梅特勒-托利多上海有限公司）；UV-1100紫外可見分光光度計(jì)（上海天美科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試劑鹽酸（廣東汕頭市西隴化工廠，AR）；胃蛋白酶（天津市阿托茲醫(yī)藥有限公司，藥用，批號(hào)：20081017）；甲醇（美國天地公司，色譜純）；巖白菜素（由云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限公司提供）；撲爾敏（由云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限公司提供）；羧甲基纖維素鈉（河南山河藥業(yè)有限公司）；低取代羥丙基纖維素（上海華茂藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（河南山河藥業(yè)有限公司）；乙醇（云南汕滇藥業(yè)有限公司）；巖白菜素對照品（中國藥品生物制品檢定所，1532-200202）；復(fù)方巖白菜素緩釋片（自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 復(fù)方巖白菜素緩釋片制備復(fù)方巖白菜素緩釋片由巖白菜素包合物、撲爾敏、乳糖、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、乙醇等組成，采用濕法制粒壓片法制備，規(guī)格：0.35 g/片。檢測結(jié)果顯示：用該處方制備3批復(fù)方巖白菜素緩釋片的外觀、硬度、片重差異、脆碎度和釋放度及含量測定合格。

2.2 含量測定參照楊懷鏡等人〔7-8〕HPLC法測定巖白菜素含量的方法進(jìn)行。采用美國Agilent 1100高效液相色譜儀，色譜柱XDB-C18（4.6×150 mm，5 μm），流動(dòng)相甲醇-H2O（40∶60），流速0.9 mL/min，檢測波長275 nm，柱溫（30±0.5）℃。取供試品20片，精密稱定，研細(xì)，過100目篩，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于巖白菜素25 mg），置于50 mL的容量瓶中，加甲醇20 mL振搖，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取濾液2 mL，置于25 mL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，按巖白菜素的峰面積計(jì)算含量。檢測結(jié)果顯示：批號(hào)20100212、20100215、20100219復(fù)方巖白菜素緩釋片的含量分別為：100.2%、99.8%、101.4%。

2.3 釋放度測定按中國藥典（2010版）溶出度測定第一法（轉(zhuǎn)籃法）進(jìn)行測定〔9〕。參照溶出度測定法（附錄XC第一法），以人工胃液為溶出介質(zhì)，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速50 r/min，依法操作，經(jīng)0.5、1、2、4、6、8、10、12、24 h，取溶液10 mL濾過，每次取樣后補(bǔ)加溶出介質(zhì)10 mL；精密量取續(xù)濾液2 mL置50 mL的容量瓶中，加甲醇20 mL振搖，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取濾液2 mL，置于25 mL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，按巖白菜素的峰面積計(jì)算含量。2、12、24 h復(fù)方巖白菜素緩釋片釋放度分別為標(biāo)示量的30%~40%、65%~75%和90%以上，符合設(shè)計(jì)要求。

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.4.1 光照試驗(yàn)取供試品3批，置于照度為（4 500± 500）lx的條件下放置10 d，分別考察供試品外觀、含量、釋放度及有關(guān)物質(zhì)（降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）變化情況〔9〕。見表1。

表1 復(fù)方巖白菜素緩釋片光照試驗(yàn)結(jié)果

2.4.2 高溫試驗(yàn)取供試品3批，置于60℃恒溫箱中放置10 d，分別考察供試品外觀、含量、釋放度及有關(guān)物質(zhì)（降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）變化情況。見表2。

表2 復(fù)方巖白菜素緩釋片高溫試驗(yàn)結(jié)果

2.4.3 高濕度試驗(yàn)取供試品3批，置于（25±2）℃，相對濕度90%±5%恒濕箱內(nèi)，放置10 d，分別考察供試品外觀、含量、釋放度及有關(guān)物質(zhì)（降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）變化情況〔9〕。見表3。

表3 復(fù)方巖白菜素緩釋片高濕度試驗(yàn)結(jié)果

2.4.4 加速試驗(yàn)取供試品3批，簡單包裝后，在溫度（40±2）℃，相對濕度75%±5%的穩(wěn)定性試驗(yàn)儀中放置30、60、90、180 d后，分別考察供試品外觀、含量、釋放度及有關(guān)物質(zhì)（降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）變化情況〔9〕。見表4。

表4 復(fù)方巖白菜素緩釋片加速試驗(yàn)結(jié)果

2.4.5 長期試驗(yàn)根據(jù)中國藥典（2010版）XI XC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行試驗(yàn)。取供試品3批，簡單包裝，在溫度為（25±2）℃，相對濕度60%±10%的條件下放置24個(gè)月。分別于0、6、12、24月取樣，分別考察供試品外觀、含量、釋放度及有關(guān)物質(zhì)（降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）變化〔9〕。見表5。

3 討論

自制復(fù)方巖白菜素緩釋片供試品分別放置在強(qiáng)光（4 500±500）lx、高溫（60℃）和高濕度（相對濕度90%±5%）的環(huán)境下觀察10 d，其外觀、硬度、含量、釋放度基本不變，經(jīng)高效液相色譜儀掃描，無異常吸收峰出現(xiàn)；供試品簡單包裝后，在溫度（40±2）℃，相對濕度75%±5%的穩(wěn)定性試驗(yàn)儀中放置30、60、90、180 d后，外觀、含量、釋放度無變化，無降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物出現(xiàn)；在溫度為（25±2）℃，相對濕度60%±10%的條件下放置24個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)（外觀、含量、釋放度及降解產(chǎn)物）無明顯變化，說明復(fù)方巖白菜素緩釋片具有良好的穩(wěn)定性，有效期暫定為2年。

表5 復(fù)方巖白菜素緩釋片長期試驗(yàn)結(jié)果

復(fù)方巖白菜素緩釋片具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘作用，且平喘作用優(yōu)于普通復(fù)方巖白菜素片〔10-11〕。復(fù)方巖白菜素緩釋片制備工藝簡單，質(zhì)量可控，服用劑量?。?75 mg/d），次數(shù)少（1次/d），特別適用于中老年人慢性支氣管炎和哮喘病，可減少患者服藥次數(shù)和給藥劑量，但其生物等效性試驗(yàn)還有待研究。

〔1〕呂修梅，王軍憲.巖白菜屬植物的研究進(jìn)展〔J〕.中藥材，2003，26（1）：58-60.

〔2〕董成玉，楊麗川，鄒澄.巖白菜素的研究進(jìn)展〔J〕.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（1）：150-154.

〔3〕阿斯亞，拜山伯，劉發(fā).巖白菜素的免疫增強(qiáng)作用〔J〕.新疆醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1998，21（3）：189-193.

〔4〕鄭立明，漆新文.巖白菜素片處方、工藝篩選及其含量方法研究〔J〕.中國藥房，2002，13（7）：398-399.

〔5〕關(guān)家彥，孫殿甲，吳光雷.巖白菜素包結(jié)物的研制〔J〕.中成藥，1991，13（1）：4-5.

〔6〕廖昌軍，吳敏，尤思路.巖白菜素β-環(huán)糊精包合物的制備〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29（10）：1337-1339.

〔7〕楊懷鏡，姚宏春，張全望.HPLC法測定巖白菜素和復(fù)方巖白菜素片的含量〔J〕.中國藥事，2003，17（3）：171-172.

〔8〕夏從龍，段新瑜，何華斌.民族藥巖陀藥材中巖白菜素的高效液相色譜定量分析〔J〕.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2009，20（2）：289-290.

〔9〕國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：二部〔S〕.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010，附錄85-87，附錄199-200.

〔10〕楊為民.巖白菜素衍生物的止咳、祛痰活性篩選〔J〕.四川生理科學(xué)雜志，2004，26（4）：188-189.

〔11〕劉曉波，方春生，王成軍.巖白菜素緩釋片祛痰平喘作用的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.大理學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，7（4）：5-6.

（責(zé)任編輯 李楊）

Investigation on the Release Property and Stability of Compound Bergeninum Sustained Release Tablet

LIU Zuxiang1,HE Xu2,ZHAO Cuiyun2,LIU Jiankang3,WANG Chengjun2*
（1.First People's Hospital of Yunnan Province,Kunming 650034,China;2.College of Pharmacy and Chemistry,Dali University, Dali,Yunnan 671000,China;3.Yunnan Baiyao Group Dali Pharmaceutical Company,Dali,Yunnan 671000,China）

Objective:To investigate the release property and stability of compound Bergeninum sustained release tablet.Methods: According to the"Guidelines of raw materials and pharmaceutical preparations stability test"in Pharmacopoeia of the People's Republic of China（2010 edition,II,appendix）,we conducted influencing factors test,accelerated test and long term test on compound Bergeninum sustained release tablet.The indexes of sample appearance,content,release property and the change of degradation products were tested.Results:The results showed that compound Bergeninum sustained release tablets has good stability with no change in sample appearance,little change in content and release property and no degradation products in the test period. Conclusion:Compound Bergeninum sustained release tablet is stable.

compound Bergeninum sustained release tablets;release property;stability;content

R927.11

A

1672-2345（2013）06-0008-04

10.3969/j.issn.1672-2345.2013.06.003

大理州科學(xué)技術(shù)局科研基金資助項(xiàng)目（KY414740）

2013-03-19

2013-04-15

劉祖祥，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)研究. *通信作者：王成軍，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師.