陳巍 時國朝

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科 上海 200025）

人的氣道具有靜態(tài)張力，主要受膽堿能神經(jīng)（迷走神經(jīng)）的控制?？鼓憠A能藥可阻斷膽堿能受體、改變迷走神經(jīng)的張力，不僅可擴(kuò)張支氣管、而且可使氣道的幾何形狀趨于正常，從而改善肺功能。因此，抗膽堿能藥已廣泛用于慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的治療[1]。異丙托溴銨是短效抗膽堿能藥，而噻托溴銨則是一種長效、高度選擇性的抗膽堿能藥，已被證實(shí)治療COPD有效，對哮喘的治療作用也逐漸為人所認(rèn)識。本文概要介紹噻托溴銨的藥理學(xué)性質(zhì)、臨床研究、不良反應(yīng)及與其他藥物聯(lián)合治療的研究進(jìn)展。

1 藥理學(xué)性質(zhì)

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

噻托溴銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)中臨近酮基的碳原子上的取代基為2個噻吩基和1個羥基，故空間位阻大而使之其與受體的結(jié)合具有一定的特異性，同時藥代動力學(xué)性質(zhì)也與異丙托溴銨不同[2]。

1.2 高度選擇性

目前已確認(rèn)有5種膽堿能受體亞型（M1～M5），其中人氣道中至少存在M1、M2和M33種膽堿能受體亞型，三者的生理功能不同。其中，M1受體主要分布于副交感神經(jīng)節(jié)，介導(dǎo)神經(jīng)節(jié)中的信息傳遞、增強(qiáng)氣道中的膽堿能神經(jīng)反射；M2受體主要分布于節(jié)后膽堿能神經(jīng)的突觸前膜，對乙酰膽堿釋放具有反饋性的抑制作用；M3受體主要分布于氣道平滑肌、黏膜下腺體和杯狀細(xì)胞，介導(dǎo)乙酰膽堿及膽堿能神經(jīng)激動所導(dǎo)致的支氣管收縮及黏液分泌。噻托溴銨對人氣道中的膽堿能受體有高親和力且解離緩慢，能長時間地阻滯膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮，但噻托溴銨與M2受體的解離較與M1和M3受體的解離快（半衰期分別為3.6、14.6和34.7 h）[3-4]。因此，噻托溴銨對M3受體的高度選擇性拮抗作用可持續(xù)更長的時間[4]。

1.3 持久支氣管擴(kuò)張

噻托溴銨對M1和M3受體的解離較慢，是一種長效支氣管擴(kuò)張劑，而其對M2受體解離較快的性質(zhì)還避免了M2受體被阻斷后可能導(dǎo)致的部分患者支氣管反常收縮的情況[5]。研究顯示，患者吸入1次噻托溴銨后，噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)24 h[4]。

1.4 抗炎作用

乙酰膽堿能通過激動M受體而促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)、引起炎癥反應(yīng)。用人肺泡巨噬細(xì)胞A549細(xì)胞、MonoNac6細(xì)胞和人肺纖維細(xì)胞與乙酰膽堿共同培養(yǎng)，可見這些細(xì)胞釋放白介素（interleukin,IL）-8、白三烯B4和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎癥介質(zhì)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞游走，引起炎癥反應(yīng)，而加入噻托溴銨不僅可抑制這些細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，且可抑制中性粒細(xì)胞游走[6]。乙酰膽堿還會誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化物質(zhì)并加強(qiáng)這些炎癥細(xì)胞的活性，而抗膽堿能藥在理論上能通過拮抗作用抑制炎癥[7-10]。然而，也有研究證實(shí)，COPD患者接受噻托溴銨每日1次18 μg吸入治療1年后，其氣道炎癥標(biāo)志物（如痰液IL-6，IL-8或髓過氧化物酶）或全身性炎癥指標(biāo)（如血清IL-6或C-反應(yīng)蛋白）并未減少[11]。因此，有關(guān)噻托溴銨的抗炎作用仍需更多的臨床觀察。

1.5 抑制氣道重塑

當(dāng)支配支氣管平滑肌細(xì)胞的膽堿能神經(jīng)興奮時，支氣管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸含量增高、氣道張力增高，導(dǎo)致支氣管痙攣。同時，乙酰膽堿也可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞增殖，導(dǎo)致氣道重塑。因此，阻斷膽堿能神經(jīng)功能還可能具有抑制氣道重塑的作用[12-13]。

2 臨床研究

2.1 治療 COPD

2.1.1 改善肺功能

COPD是以肺功能損害為特征的慢性疾病。許多研究證實(shí)，與安慰劑相比，使用噻托溴銨每日1次18 μg吸入治療12周或1年，中、重度COPD患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity,FVC）均較基線值明顯上升（FEV1上升0.08～0.13 L、FVC上升0.09～0.23 L），且吸煙和非吸煙患者的FEV1與FVC均明顯改善（均P＜0.05）；使用噻托溴銨治療患者的早晨及夜間呼氣峰流量（peak expiratory flow rate,PEFR）亦明顯上升[14-17]?！癠PLIFT”研究是一項為期4年的國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，是迄今唯一一項評價噻托溴銨長期療效的臨床研究。該研究結(jié)果顯示，COPD患者吸入噻托溴銨前及吸入后的FEV1均值較對照組分別增加87～103 ml和47～65 ml（均P＜0.001），且FEV1的改善與患者的性別、吸煙狀況或人種無關(guān)。亞組分析還提示，初始治療的中度COPD患者使用噻托溴銨治療后的FEV1年下降率較對照組明顯降低[18]。

2.1.2 改善癥狀

有學(xué)者使用《轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)（Transition Dyspnea Index,TDI）》來評估COPD癥狀，并定義《TDI》改變超過1個單位為有臨床意義。一項以《TDI》改變?yōu)檠芯拷K點(diǎn)的6個月的臨床研究證實(shí)，噻托溴銨組的《TDI》改變較安慰劑組明顯更大（兩組差值1.02單位,P＝0.01），但與沙美特羅組無明顯差異[19]。《COPD癥狀評分》亦是常用的COPD癥狀評估方法。一項為期1年的研究證實(shí)，使用噻托溴銨聯(lián)合福莫特羅治療患者的晨間和夜間癥狀評分（分別為-1.13和-1.40分）均較單用噻托溴銨組(分別為-0.59和-0.88分)有明顯改善[20]。

2.1.3 改善生活質(zhì)量

最常用的COPD患者健康狀況和生活質(zhì)量評估工具 為《St.George呼 吸 問 卷（St.George’s Respiratory Questionnaire,SGRQ）》，《SGRQ》評分下降≥ 4分是判斷COPD患者的生活質(zhì)量得到改善的標(biāo)準(zhǔn)。一項以《SGRQ》評分為研究終點(diǎn)的9個月的噻托溴銨與安慰劑對照研究證實(shí)，治療組《SGRQ》評分下降的患者比例明顯高于安慰劑組（分別為59.1%和48.2%,P＝0.029），且治療組患者的《SGRQ》評分下降更大（分別下降8.50和4.32分,P＝0.001）[16]?！癠PLIFT”研究也顯示，噻托溴銨治療組的《SGRQ》評分較安慰劑組明顯下降（P＜0.001），且接受噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅或氟替卡松-沙美特羅治療1年的COPD患者的《SGRQ》評分較噻托溴銨聯(lián)合安慰劑組明顯下降[18]。

2.1.4 減少急性加重

COPD急性加重是加快COPD患者肺功能損害和生活質(zhì)量下降的重要因素?！癙OET”研究是一項為期1年的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組研究，結(jié)果顯示與對照藥物沙美特羅相比，噻托溴銨能夠顯著延緩患者至首次COPD急性加重發(fā)生的時間，使患者的急性加重風(fēng)險下降17%（P＜0.000 1）、中度急性加重風(fēng)險下降14%（P＜0.001）、需住院治療的重度急性加重風(fēng)險下降28%（P＜0.001）[21]。為期2年的“INSPIRE”研究比較了氟替卡松-沙美特羅（2次/d、每次氟替卡松/沙美特羅500/50 μg）與噻托溴銨減少COPD急性加重的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在急性加重發(fā)生方面無顯著差異[22]。

2.2 治療哮喘

一項研究在經(jīng)低劑量吸入皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids,ICS）治療控制不佳的哮喘患者中考察了聯(lián)合吸入噻托溴銨的作用。該研究共納入210例經(jīng)低劑量ICS（倍氯松，2次/d、80 μg/次）治療仍然不能完全控制的哮喘患者，比較了ICS聯(lián)合噻托溴銨（1次/d、18 μg/次）、ICS 劑量加倍（倍氯松，2 次 /d、160 μg/次）和ICS聯(lián)合長效β2-受體激動劑（long-acting beta2-agonists,LABA）（沙美特羅，2次/d、50 μg/次）3種治療方案的臨床療效。研究結(jié)果顯示，ICS聯(lián)合噻托溴銨治療組患者的PEFR和FEV1改善、哮喘癥狀評分以及哮喘控制天數(shù)等均明顯優(yōu)于ICS劑量加倍組，總體治療效果與ICS聯(lián)合沙美特羅治療組相當(dāng)[23]。

近期，一些設(shè)計良好的噻托溴銨治療中至重度哮喘患者的臨床研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。Kerstjens等[24]考察了對經(jīng)高劑量ICS-LABA復(fù)方制劑治療仍不能很好控制的重度哮喘患者加用2種劑量的噻托溴銨（5和10 μg/d）的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)噻托溴銨治療組患者的FEV1改善峰值明顯高于安慰劑組（5 μg/d組為139 ml，95% CI為 96～ 181 ml；10 μg/d組為 170 ml，95% CI為 128 ～213 ml；均P＜0.000 1）。Bateman等[25]以388例單用ICS無法良好控制的Arg16純合子中度哮喘患者為研究對象，結(jié)果顯示噻托溴銨維持肺功能改善的療效優(yōu)于安慰劑而等同于沙美特羅，且安全性好。

3 不良反應(yīng)

3.1 安全性

噻托溴銨的抗膽堿能不良事件主要包括咽炎、口干、便秘、胃腸梗阻和尿潴留[26]。在COPD患者中，噻托溴銨的使用與COPD急性加重、呼吸衰竭或肺炎的發(fā)生都無關(guān)[26]?！癠PLIFT”研究證實(shí)，與安慰劑組相比，噻托溴銨治療組發(fā)生COPD急性加重（分別為64.8%和66.1%；RR＝0.84,95% CI為0.79～0.89）、呼吸困難（分別為12.2%和14.7%；RR＝0.75,95% CI為0.65～0.86）和呼吸衰竭（RR＝0.67,95% CI為0.51～0.89）的風(fēng)險較低，發(fā)生肺炎的風(fēng)險無差異（分別為14.5%和13.9%）[18]。

3.2 心血管不良反應(yīng)

早期研究提示，噻托溴銨治療會增加患者的心血管疾病風(fēng)險[27]，但“UPLIFT”研究等長期隨訪研究及此后的薈萃分析并不支持這一結(jié)論[18,28]?！癠PLIFT”研究顯示，與安慰劑組相比，噻托溴銨組發(fā)生心血管不良事件（RR＝0.84,95% CI為0.73～0.98）和充血性心力衰竭（RR＝0.59,95% CI為0.37～0.96）的風(fēng)險更低。

4 聯(lián)合其他藥物治療

抗膽堿能藥與β2-受體激動劑、ICS和茶堿類藥物的作用機(jī)制不同，這為聯(lián)合用藥提供了理論依據(jù)和基礎(chǔ)。對單用某一類藥物不能很好控制的COPD患者，可推薦聯(lián)合用藥治療。

噻托溴銨聯(lián)合其他支氣管擴(kuò)張劑治療COPD患者的肺功能改善作用較單用噻托溴銨時更好。一項為期12周的臨床研究顯示，使用噻托溴銨聯(lián)合福莫特羅治療可較單用噻托溴銨更明顯地增加COPD患者的FEV1和FVC[20]。噻托溴銨聯(lián)合氟替卡松-沙美特羅治療也獲得了同樣的結(jié)果。一項為期1年的臨床研究顯示，使用噻托溴銨聯(lián)合氟替卡松-沙美特羅治療的COPD患者因COPD急性加重或其他原因的住院率較單用噻托溴銨組明顯下降（RR＝0.53,95% CI為0.33～0.86）[29]。另有研究證實(shí)，與單用噻托溴銨組相比，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德-福莫特羅治療的COPD患者的COPD急性加重次數(shù)（RR＝0.38,95% CI為0.25～0.57）、住院和急診次數(shù)（RR＝0.35,95% CI為0.16～0.78）均明顯下降[30]。

5 結(jié)語

噻托溴銨是一個長效抗膽堿能藥，具有確切的支氣管擴(kuò)張作用，治療COPD有較好的療效，可明顯改善患者的肺功能、癥狀和生活質(zhì)量并減少患者的COPD急性加重和住院次數(shù)，聯(lián)合ICS和LABA治療的療效更好，已得到有關(guān)COPD診療指南的明確推薦。噻托溴銨對哮喘的治療作用也逐漸為人所認(rèn)識，目前正在進(jìn)行大樣本的臨床研究。

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