郁慶華

（上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會 上海 200003）

2012年1月，國務(wù)院正式印發(fā)《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（以下簡稱《規(guī)劃》），《規(guī)劃》指出“十二五”期間要大幅提高藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品質(zhì)量，包括仿制藥的質(zhì)量。為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）根據(jù)《規(guī)劃》的要求，擬對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期、分批與原研藥進行質(zhì)量一致性評價。這是一場由國家部署的逐步提高仿制藥質(zhì)量和堅決淘汰達不到國際標(biāo)準(zhǔn)品種的重大活動，它正在成為制藥企業(yè)當(dāng)今直到今后數(shù)年的要務(wù)之一。

上海醫(yī)藥集團、華北制藥、齊魯制藥等公司聞風(fēng)而動，但大多數(shù)企業(yè)對如何開展該“評價”存在很多疑問，比如仿制藥一致性評價所需對照品是否都必須采用原研藥；國家對未來通過仿制藥一致性評價的品種在藥品招標(biāo)、定價等方面有何區(qū)別政策；企業(yè)目前應(yīng)如何開展工作等。本文就仿制藥存在的意義、仿制藥質(zhì)量評價和影響仿制藥質(zhì)量的因素，以及國家近期擬開展的仿制藥與原研藥的一致性評價工作等內(nèi)容作一闡述，供醫(yī)藥工作者參考。

1 仿制藥不可或缺

1.1 仿制藥的定義、意義及市場地位

仿制藥是指原研藥(又叫專利藥)專利到期后原研制藥企業(yè)之外的企業(yè)仿制該原研藥而生產(chǎn)出的仿制品，又稱非專利藥。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年出臺的《藥品注冊管理辦法》，國家規(guī)定仿制藥應(yīng)在5個方面與原研藥達到一致，即活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格、治療作用。與原研藥相比開發(fā)仿制藥所需投資少、周期短、見效快，符合我國的國情。仿制藥是全球巨大的社會公共財富，具有價格較低的優(yōu)勢，其在提升醫(yī)療服務(wù)水平、降低醫(yī)療支出、維護廣大公眾健康等方面具有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。比如我國恒瑞藥業(yè)生產(chǎn)的多西他賽注射液（艾素）價格僅是原研藥（泰素帝）的1/4[1]。因此，質(zhì)量過硬、價格易于接受的仿制藥成為眾多患者的首選。

目前，無論是歐美制藥發(fā)達國家，還是亞洲的一些新興市場國家，仿制藥均已成為藥品消費的主流。2009年，全球處方藥銷售額已經(jīng)突破8 000億美元，雖然從銷售金額上來看，仍然是品牌原研藥為主，但從處方藥的用量來看，仿制藥已經(jīng)完全占主導(dǎo)，大約為處方藥總量的70%[2]。美國的藥品市場是長期以創(chuàng)新藥為主，仿制藥為輔的市場，但隨著醫(yī)療費用上漲，2003年6月18日美國FDA發(fā)布了“藥品專利登記及新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）停審期的管理規(guī)定”，這是促進仿制藥發(fā)展及使用的新政策，主要為了鼓勵仿制藥快速面世并合理使用。FDA在仿制藥品審評管理策略上做了較大改動，目標(biāo)是使千百萬美國人民用上有能力支付的、安全有效的仿制藥品，提高公眾健康。FDA本身期待在審評標(biāo)準(zhǔn)不受影響的情況下，縮短仿制藥審評時間，降低仿制藥開發(fā)成本，每年降低億萬美元的藥品開支。此項改革之后，低價格的仿制藥處方率逐步提高，2007年已經(jīng)接近65%[3-4]，10年內(nèi)即可節(jié)省消費者350億美元的藥費支出。

1.2 各國為促進仿制藥的生產(chǎn)提出的鼓勵性政策

據(jù)統(tǒng)計，到2015年全球?qū)⒂? 600億美元規(guī)模的藥品專利過期。另外，預(yù)計2015年全球藥品消費量將達1.1萬億美元，其中仿制藥至少占60%～70%的市場份額[5]。為推動本國仿制藥的生產(chǎn)，各國也都在為專利到期后的仿制藥順利上市提供政策支持和法律保障，以平衡新藥研發(fā)專利權(quán)人與社會公眾的利益。2006年澳大利亞聯(lián)邦議會通過了知識產(chǎn)權(quán)法修正案，為仿制藥研發(fā)提供新“跳板”。該新“跳板”的含義是：在相關(guān)專利到期前，為獲得藥品上市的行政審批，仿制藥研制者可以合法地不經(jīng)專利權(quán)人許可而使用他人專利，即可以制造專利產(chǎn)品或者使用專利方法[6]。美國于1984年通過Hatech-Maxman法案（《藥品價格競爭與專利補償法》），其目的旨在簡化仿制藥的申報程序，加快仿制藥的上市步伐，引入競爭以降低藥價。同時，它也在一定程度上平衡了原研藥廠家與仿制藥廠家之間的利益，以及公眾與制藥商之間的利益[7]。

我國是仿制藥的消費大國，政府為促進仿制藥開發(fā)、上市，同樣出臺了具有鼓勵性的政策。2006年公布的《專利法修訂草案》征求意見稿的第六十三條（五）規(guī)定：“專為獲得和提供藥品或者醫(yī)療設(shè)備的行政審批所需要的信息而制造、使用、進口專利藥品或者專利醫(yī)療設(shè)備的……，不視為侵犯專利權(quán)”。2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》第十九條規(guī)定，對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期滿前2年內(nèi)提出注冊申請。SFDA將按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。這條規(guī)定正面肯定了企業(yè)在專利到期前進行仿制研究的合法性、奠定了企業(yè)仿制的可行性。

2 仿制藥的質(zhì)量評價和仿制藥質(zhì)量存在差異的原因

2.1 仿制藥質(zhì)量評價內(nèi)容與存在問題

對仿制藥的質(zhì)量評價，目前全球通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進行質(zhì)量對比和生物等效性研究。2007年我國的《藥品注冊管理辦法》十分明確地闡述了仿制藥研究與評價的基本原則，即仿制藥與原研藥應(yīng)具有“同質(zhì)性”，這一內(nèi)涵包括：①“藥學(xué)等效”，兩者具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型和規(guī)格，并通過有效的質(zhì)量控制措施保證兩者具有相同的品質(zhì)；②“生物等效”，兩者具有相同的體內(nèi)代謝和作用過程，進而具有相同的臨床療效，且不能產(chǎn)生新的可能的不良反應(yīng)，以保證仿制藥臨床“可替代性”的價值實現(xiàn)[8]。

雖然我國仿制藥的總體質(zhì)量有保證，但不可否認(rèn)，2007年之前注冊的部分仿制藥與原研藥存在一定的差距，各企業(yè)的仿制藥質(zhì)量也參差不齊，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。

溶出度是考察普通口服制劑和緩、控釋口服制劑在胃腸道中釋放速度和程度的參數(shù)。目前，我國仿制藥申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求提供在一種溶媒下的溶出度數(shù)據(jù)即可，但在實際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動等與健康者具有很大的不同。如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無法保證對所有人群都有療效。另外，人體生物等效性試驗在臨床療效評價方面也存在一定的局限性，比如受試者的選擇、參比制劑的選擇、代謝產(chǎn)物的藥理活性考察和臨床試驗機構(gòu)的技術(shù)能力等均影響生物等效性的準(zhǔn)確性[9]。

2.2 我國仿制藥質(zhì)量存在的問題與原因

我國仿制藥與世界上先進的仿制藥主要存在以下4點差距：一是原料的差距，二是新技術(shù)的差距，三是輔助材料的差距，四是創(chuàng)新劑型的差距。華山醫(yī)院藥劑科的施孝金等對國產(chǎn)尼莫地平片進行生物等效性研究表明，國產(chǎn)仿制藥的生物利用度僅為原研廠的1/3[10]。在美國，一種原料藥可以大約40種不同的劑型生產(chǎn)，日本的這一比例也達到了1：14左右，而中國卻僅為1：3，差距極大。這也致使國內(nèi)不同病癥的患者在藥品劑型的選擇上被嚴(yán)重限制[5]。

究其原因，客觀上是當(dāng)時制藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力、生產(chǎn)管理水平、認(rèn)知能力和醫(yī)藥研究基礎(chǔ)的歷史現(xiàn)狀所致。雖然仿制藥中的主藥成分與原研藥一致，但是輔料的成分、工藝等卻并非總是一致，不同仿制藥廠家之間的仿制能力也存在高低不同。此外，仿制藥的臨床病例數(shù)和考察時間有限，難以全面、準(zhǔn)確地反映其實際療效，雖然生物等效性符合法規(guī)要求，但是生物等效性并不完全等于臨床等效性。另外，個別制藥企業(yè)執(zhí)行GMP時存在主觀錯誤，物料選擇、生產(chǎn)全過程控制不嚴(yán)，可能導(dǎo)致仿制藥與原研藥存在差距。

3 國家出臺提高與淘汰相結(jié)合、確保藥品質(zhì)量的政策

2012年1月，國務(wù)院常務(wù)會議上通過的《規(guī)劃》明確要求：2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥中，國家基本藥物和臨床常用藥品質(zhì)量在2015年之前要達到國際水平。換言之，在“十二五”期間，上述的仿制藥要完成與原研藥的一致性評價，質(zhì)量要和原研藥一致?！兑?guī)劃》中也明確說明，經(jīng)過企業(yè)的研究與提高，通過專家評估與比對，凡達到質(zhì)量一致性要求的仿制藥產(chǎn)品，國家將在定價、醫(yī)保、招標(biāo)等方面給予一定的政策扶持；對達不到要求的品種，堅決予以淘汰，確?；舅幬锖团R床常用藥品的質(zhì)量。

4 我國仿制藥一致性評價進展情況

SFDA注冊司張偉司長在2012年8月份的一次訪談中就有關(guān)仿制藥一致性評價問題作了講話，提出了仿制藥和原研藥一致性評價的相關(guān)工作安排，具體如下：①仿制藥一致性評價工作是國務(wù)院《規(guī)劃》明確要求的，它是國務(wù)院高瞻遠矚的惠民工程，為整體提升我國仿制藥質(zhì)量提供了契機，是一次歷史性機遇，是利國利民利企的好事。② SFDA將組織企業(yè)，研究單位和檢驗機構(gòu)開展本項工作，“十二五”期間以基藥、臨床常用藥為主，預(yù)計有500多個化學(xué)藥品種。③ SFDA已做調(diào)研、征求企業(yè)、專家意見等前期工作，制定實施方案，設(shè)領(lǐng)導(dǎo)小組和設(shè)立專項辦公室。④ 采用先試點，后推開的模式。選擇內(nèi)在質(zhì)量差異大、用藥人群廣和銷量大的先行試驗，逐步推開，全面推進。本著科學(xué)合理、經(jīng)濟適用、分類開展的原則進行本項活動。主要通過體外的藥學(xué)評價進行質(zhì)量一致性評價，必要時通過臨床試驗進行驗證。⑤達到質(zhì)量要求的品種予以獎勵（體現(xiàn)在定價、醫(yī)保、招標(biāo)等）；達不到者淘汰。⑥ 參比制劑最好使用國外原研藥，必要時也可選擇經(jīng)評估的國內(nèi)標(biāo)桿產(chǎn)品。國家食品藥品檢定所將組織審定參比制劑的溶出度曲線，現(xiàn)國家藥評中心網(wǎng)站有部份品種的溶出度曲線供查。⑦ 通過本項評價工作，建立仿制藥參比制劑目錄、處方信息數(shù)據(jù)和藥品溶出度曲線數(shù)據(jù)庫，用以指導(dǎo)和規(guī)劃本評審及加強上市藥品監(jiān)管；⑧ 啟動試點探索體內(nèi)外評價藥品一致性的辦法，積極穩(wěn)妥地推進質(zhì)量一致性評價的全面展開[11]。

5 結(jié)語

積極鼓勵并推進仿制藥的研究開發(fā)與上市，是世界各國降低醫(yī)療成本，提高衛(wèi)生保健水平的重要舉措。在過去的幾十年里，我國仿制藥的研發(fā)與生產(chǎn)為滿足國民用藥需要做出了巨大的貢獻。盡管目前世界上大多數(shù)過期專利藥我國都能進行仿制，但是，目前我國仿制藥的質(zhì)量相對較低，和原研藥相比存在一定差距[12]。逐步提高我國仿制藥的質(zhì)量及其制藥工業(yè)水平，促進仿制藥品質(zhì)量的持續(xù)提高并與國際接軌，是我國社會發(fā)展的必然要求。

仿制藥一致性評價工作是一項全新的工作，它從藥品質(zhì)量入手，可望從根本上解決長期束縛我國制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的“頑疾”。今后，仿制藥企業(yè)也必須把加強質(zhì)量管理，提高產(chǎn)品品質(zhì)作為企業(yè)發(fā)展的首要任務(wù)，只有這樣才能接近國際原研藥標(biāo)準(zhǔn)，提升自身的市場價值。

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