王劍橋 羅世燕 李媛媛 馬曉莉

【中圖分類號】 R473.72 【文獻標識碼】 B

晚發(fā)性維生素K缺乏性出血癥（ Late Form Vitam in K Deficiency bleeding，LVKDB），是由于維生素K依賴因子顯著缺乏所致的以出血為主要臨床表現(xiàn)的疾病，也稱低凝血酶原血癥或亦稱嬰兒獲得性凝血酶原復(fù)合因子缺乏癥。多見于生后2周到3個月發(fā)病，發(fā)病率是4-10/1萬活產(chǎn)兒，以急性顱內(nèi)出血位最常見且病情危重，約占60%-80%[1]，現(xiàn)將我科自2012年3月至2013年4月，救治的4例晚發(fā)性維生素K缺乏性出血癥患兒的相關(guān)情況總結(jié)如下：

1 一般資料及相關(guān)因素

病例1、患兒，男性，41天，漢族，單純母乳喂養(yǎng)。以“皮膚黃染一個月，便血四天”為主訴。診斷“1.發(fā)性維生素K缺乏出血癥；2.肝炎綜合征；3.急性輕型小兒腹瀉”。未添加任何輔食，發(fā)病前3天，有腹瀉、便血、鼻出血、四肢、皮膚瘀斑病史，有嘔吐癥狀，次數(shù)2-3次/日，為胃內(nèi)容物并帶少量咖啡樣物，因上述原因就診于門診，查血常規(guī)及血生化時，穿刺時的部位4小時仍流血不止而來我科。查體：精神反應(yīng)尚好，呼吸平穩(wěn)，無明顯的貧血貌，前囟平軟，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對光反射存在，穿刺部位，腹壁及雙下肢可見大小不等的瘀斑，咽部稍充血，雙肺呼吸音稍粗糙，心音有力，腹軟，肝、脾未及，四肢肌張力無亢進，四肢末梢皮膚溫暖。輔助檢查示：血常規(guī)：Hb： 110g/L，WBC： 4.9×109 /L，L：68% M： 9.6%，E： 4.1%，Tbc： 121×109 /L。凝血功能異常，肝功：ALT：18.3u/L，AST：53.9u/L，TBIL：78.1 umol/L，DBIL：56.3umol/L，IBIL：21.8 umol/L，TBA：98.6 umol/L，TP：56.6g/L，ALB：39.1g/L。頭顱CT顯示無異常。治療：立即給予維生素K1注射液5毫克靜點，3小時后出血部位血止，6小時后再次復(fù)查凝血功能，均恢復(fù)，并給予保肝、退黃、控制感染、輸血漿等綜合治療十天，好轉(zhuǎn)出院。

病例2、患兒，男性，35天，單純母乳喂養(yǎng)。出生史為足月手術(shù)產(chǎn)，正規(guī)醫(yī)院出生。以“無自主呼吸30分鐘”收入。查體：無自主呼吸，面色蒼灰，瞳孔散大固定，無大動脈及心跳，四肢厥冷，入院后立即給予開放氣道，氣管插管下人工氣囊加壓給氧，心外按壓，給藥等心肺復(fù)蘇之搶救，2小時后，搶救無效死亡。經(jīng)尸解后證實為重癥感染合并顱內(nèi)出血。

病例3、男性38天，單純母乳喂養(yǎng)。出生史為足月順產(chǎn)，正規(guī)醫(yī)院出生。以“發(fā)熱伴嘔吐、嗜睡、面色蒼白二天，驚厥半天”為主訴。近兩天伴有腹瀉史，3-4次/日，為黃色稀便，量少。門診口服腸道生態(tài)制劑，好轉(zhuǎn)。查體：體溫：38.2℃，呈淺昏迷狀態(tài)，對外界刺激無反應(yīng)，呼吸淺弱，26次/分，無異味，面色蒼黃，無出血點和皮膚瘀斑，前囟明顯膨隆，張力極高，有頸抵抗，雙側(cè)瞳孔不等大，對光反射遲鈍，有凝視，咽部充血，時有咀嚼動作，口腔白色泡沫狀分泌物較多，雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干、濕性啰音，心率106次/分，律齊，心音尚有力，未聞及病理性雜音。腹軟，肝、脾未及腫大，四肢肌張力增高，原始反射引出不完整。四肢末梢發(fā)涼。輔助檢查：血常規(guī)中血紅蛋白60g/L，白細胞總數(shù)正常，其中單核細胞及淋巴細胞稍高，凝血功能異常，頭顱CT及B超證實有大量的蛛網(wǎng)膜下腔和腦室出血，經(jīng)過肌注維生素K1注射液5.0毫克，3小時后血止，繼予清理氣道，氧療，止驚，降顱內(nèi)壓，糾正貧血，補充凝血因子，控制感染，營養(yǎng)腦細胞等對癥、支持綜合治療一周，好轉(zhuǎn)出院，出院后隨訪，目前存在肢體運動障礙。

病例4、男性32天，母乳喂養(yǎng)為主，輔以少量配方奶。出生史為足月順產(chǎn)，私人醫(yī)院出生。以“嘔吐2天，昏迷伴全身強直性抽搐2小時”門診就診。查體：神志不清，呈昏迷狀態(tài)，全身持續(xù)性強直性抽搐，無哭聲，呼吸16-20次/分，呈重度貧血面容，四肢有散在的小面積的皮膚瘀斑，前囟明顯膨隆，張力高，有頸抵抗，雙側(cè)瞳孔散大，對光反射極弱，壓眶反射未引出。咽部充血，口腔白色泡沫狀分泌物較多，雙肺呼吸音減低，未聞及干、濕性啰音，心率102次/分，律齊，心音減弱，未聞及病理性雜音。腹軟，肝、脾未及腫大，四肢肌張力極高，原始反射未引出。四肢末梢發(fā)涼。毛細血管再充盈時間4秒。輔助檢查：血常規(guī)中血紅蛋白59g/L，白細胞總數(shù)正常，其中單核細胞增高，凝血功能均異常，頭顱CT證實有腦室及腦實質(zhì)出血。穿刺部位出血時間延長，經(jīng)過肌注維生素K1注射液5.0毫克，2小時后血止，繼予清理氣道，氧療，止驚，降顱內(nèi)壓，糾正貧血，補充凝血因子，控制感染等對癥、支持綜合治療一天，因病情危重而放棄治療。

2 診斷標準[2]

2.1 主要指標 ①突然出現(xiàn)的出血：顱內(nèi)出血、消化道出血、肺出血、皮下出血、出血部位出血不止等。②實驗室檢查：血小板出血時間正常，而凝血酶原時間延長（PT）或部分凝血酶原時間（APTT）延長或部分凝血活酶時間，或維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白（PIVKA-П）陽性，或血清維生素K濃度低下或測不到。③給予維生素K后出血停止，臨床癥狀得以改善。

2.2 次要指標 ①3月以內(nèi)小嬰兒；②母乳喂養(yǎng)。③母親妊娠有抗驚厥、抗凝血、抗結(jié)核及化療用藥史。④肝、膽疾病史。⑤長期服用抗生素史。⑥反復(fù)腹瀉史。

凡具備3項主要指標或2項主要指標及3項次要指標者可診斷

3 結(jié)果

4 討論

從上述病例資料分析，結(jié)果均為小于3月的小嬰兒，單純的母乳喂養(yǎng)，均在醫(yī)院出生，其發(fā)病較隱匿，加之近幾年，家長及產(chǎn)、兒科醫(yī)師對該病不夠重視，較前十年強調(diào)的少，意識中有所淡化，尤其對母乳喂養(yǎng)兒，隨著社會的不斷進步，母乳喂養(yǎng)不斷增加，患兒患病時，特別是伴有發(fā)熱時家長自服抗生素的現(xiàn)象較多，且邊緣地區(qū)小嬰兒輔食添加較少，加之認識不夠，合并顱內(nèi)出血時，又來勢危重，病情進展較快，導(dǎo)致預(yù)后不良。從表中顯示：有1例患兒早發(fā)現(xiàn)，早治療，未合并顱內(nèi)出血，僅為皮膚、黏膜出血。預(yù)后好；另1例雖有顱內(nèi)出血，但及時發(fā)現(xiàn)和治療，其致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥程度要輕；余2例就診過于晚，搶救后，考慮預(yù)后不良，家長放棄而死亡。4例均為母乳喂養(yǎng)兒，其中有1例混合喂養(yǎng)。通過4例病例分析，并進行了文獻復(fù)習。

據(jù)資料統(tǒng)計，我國出生嬰兒維生素K缺乏癥的發(fā)病率為40%。有報告符合晚發(fā)型維生素K缺乏性出血的病例3970例，男童2874例，女童1096例，男女之比為2.62：1[1]；母乳喂養(yǎng)3555例（89%），混合喂養(yǎng)300例（8%），人工喂養(yǎng)115例（3%）。發(fā)病年齡低于4周316例（8%），高于8周506例（13%），4-8周3148例（79%）。結(jié)論92%患兒出現(xiàn)晚發(fā)型VKD并發(fā)顱內(nèi)出血，多為多部位出血，病死率為22%[4]。我國晚發(fā)型維生素K缺乏性出血發(fā)病形勢嚴峻。母乳喂養(yǎng)是發(fā)病的高危因素；發(fā)病的峰年齡4-8周，顱內(nèi)出血的發(fā)生率高。多病情較重，病死率較高，后遺癥發(fā)生率也很高。晚發(fā)型VitK缺乏癥（VKD）是1-6個月嬰兒顱內(nèi)出血的主要原因，亞洲地區(qū)發(fā)病率較歐美地區(qū)高，我國是高發(fā)病率國家之一。因該病發(fā)病過程具有隱蔽性，顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率和致殘率均較高，存活者常留有智力障礙、肢體癱瘓、腦性癱瘓、癲等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，預(yù)防晚發(fā)型VKD是兒科臨床工作重點之一。

因母乳中維生素K的濃度<15ug/L，而牛乳中則為60>15ug/L，而通過胎盤的通透性差，故母體中維生素K極少進入胎兒，致嬰兒體內(nèi)儲存量低，其病因還與雙親文化落后，母親營養(yǎng)差，長期不吃蔬菜及肉類，生后喂養(yǎng)不當，長期嘔吐合并消化道、呼吸道感染，維生素D缺乏性佝僂病等因素呈正相關(guān)。其發(fā)病機理，由于維生素K的缺乏，則其依賴因子合成障礙，凝血過程中斷，而自發(fā)性出血。對于<3月的小兒，腦發(fā)育迅速，大腦供血豐富，腦血流量大，但腦血管的自身調(diào)節(jié)機制不完善，腦血管壁的彈力纖維差，血管周圍腦組織生長變化快，合并發(fā)熱、發(fā)驚、咳嗽、搖晃、感染、中毒、哭鬧等外界刺激下，腦血管壓力突然增高出血，內(nèi)源性維生素K吸收障礙。對于發(fā)病前，健康狀況較好的乳兒，突然出現(xiàn)不能用其他因素解釋的急性高顱壓綜合征或和其他部位的出血者，面色突然蒼白，結(jié)合頭顱CT不難診斷。顱內(nèi)出血的部位，量的多少，對預(yù)后起關(guān)鍵作用，及時明確診斷，對預(yù)后起關(guān)鍵性作用。早期治療是搶救患兒生命的關(guān)鍵，減低病死率和致殘率的重要措施。認識其發(fā)病機理，臨床特點及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，積極預(yù)防，早期治療，減少發(fā)病，提高療效。

近年來，隨著疾病譜的變化，晚發(fā)型VKD已經(jīng)成為各種小兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要原因。今天再談，對病因，發(fā)病機制，臨床特點，診療及預(yù)后的復(fù)習，提示產(chǎn)、兒、兒?？漆t(yī)師值得重視，對父母的宣教，尤其是母乳喂養(yǎng)兒，及時口服維生素K制劑，防止該疾病的發(fā)生。

根據(jù)發(fā)達國家和國內(nèi)的經(jīng)驗，適當?shù)念A(yù)防措施可減少甚至避免遲發(fā)型VitK缺乏性顱內(nèi)出血的發(fā)生。國內(nèi)外應(yīng)用VitK預(yù)防本病的策略是一致的，但是在補充途徑、劑量、次數(shù)等方面意見不統(tǒng)一。Busfield等[5]在英國和北愛爾蘭地區(qū)預(yù)防性應(yīng)用VitK的研究中指出，口服大劑量VitK1與注射VitK1的效果無統(tǒng)計學(xué)差異。Ijland等[6]推薦母乳喂養(yǎng)嬰兒生后口服VitK11.0mg，此后口服劑量為25Lg/d，對于有膽道疾病的嬰兒，口服50Lg/d，直至13周。陳躍[7]主張新生兒出生后都應(yīng)常規(guī)肌肉注射VitK10.5-1.0mg，在出生1-2周、滿月時及3個月時各注射1次VitK10.5-1.0mg；新生兒后期乳母應(yīng)常規(guī)補充VitK1并適量進食綠葉蔬菜、水果等以提高母乳中VitK的水平；長期腹瀉或患肝、膽疾病的嬰兒應(yīng)每周肌注VitK1?；几腥拘约膊〉膵雰涸趹?yīng)用抗生素時，可常規(guī)補充VitK11-2 mg。據(jù)研究表明，第三代頭孢菌素治療后血漿內(nèi)PIVKA-Ⅱ陽性率明顯增高，說明第三代頭孢菌素可引起小兒維生素K缺乏，此時無臨床出血表現(xiàn)，稱為亞臨床維生素K缺乏。因其具有隱蔽性，往往被誤診，以致感染性疾病得到控制后突然出現(xiàn)皮膚、黏膜、消化道出血甚至顱內(nèi)出血等嚴重并發(fā)癥，因此更應(yīng)該引起重視。隨著治療時間的延長，維生素K缺乏程度加重，維生素K缺乏性出血的發(fā)生概率明顯增大[8]。因此建議使用第三代頭孢菌素治療的患者，治療5～7d后，常規(guī)給予一次維生素K15～10mg[8]。

綜上所述，嬰兒晚發(fā)型VKD所致顱內(nèi)出血，在發(fā)展中國家發(fā)病率、病死率和致殘率均較高，近年各國學(xué)者對其病因及預(yù)防作了更加廣泛和深入的研究，以期降低發(fā)病率、致殘率、死亡率。

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