劉變蘭

醫(yī)藥領(lǐng)域是投資界永遠(yuǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)，其中尤以生物制藥最令人振奮，未來(lái)潛力不言而喻。2010年國(guó)務(wù)院發(fā)布了《國(guó)務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》，把生物產(chǎn)業(yè)列為七大新興產(chǎn)業(yè)之一并上升為國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略，強(qiáng)調(diào)要大力發(fā)展用于重大疾病防治的生物技術(shù)藥物、新型疫苗和診斷試劑、化學(xué)藥物、現(xiàn)代中藥等創(chuàng)新藥物大品種，提升生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)水平，并計(jì)劃把節(jié)能環(huán)保、新一代信息技術(shù)、生物、高端裝備制造產(chǎn)業(yè)打造成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)。

而在現(xiàn)實(shí)中，生物醫(yī)藥行業(yè)的確呈現(xiàn)出龐大復(fù)雜的面目：繁多的產(chǎn)品種類(lèi)、各異的研究方向、眾多的細(xì)分領(lǐng)域以及無(wú)數(shù)的參與主體。面對(duì)這樣的行業(yè)，我們?cè)撊绾稳ミx擇和判斷？特別是站在投資角度有沒(méi)有合適的切入點(diǎn)？答案可能見(jiàn)仁見(jiàn)智，而單克隆抗體則被投資界普遍認(rèn)為是未來(lái)生物制藥行業(yè)重要的投資領(lǐng)域。

單克隆抗體

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)告訴我們，當(dāng)細(xì)菌、病毒、異源蛋白等異物入侵人體時(shí)，人體的免疫體系會(huì)識(shí)別異物，并分泌特異性的抗體來(lái)結(jié)合異物，最后達(dá)到清除異物的目的。一般抗原以異源蛋白居多，通常情況下免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別抗原上面的多個(gè)位點(diǎn)，針對(duì)不同的位點(diǎn)會(huì)特異性地產(chǎn)生針對(duì)該位點(diǎn)的抗體來(lái)結(jié)合抗原，由此產(chǎn)生的抗體集合我們稱(chēng)之為多克隆抗體。而如果能夠純化出只針對(duì)單個(gè)位點(diǎn)的抗體，我們就得到了針對(duì)某個(gè)特定蛋白結(jié)構(gòu)的抗體——單克隆抗體。

1975年，Kohler和Milstein運(yùn)用單克隆雜交瘤技術(shù)獲得了抗綿羊紅細(xì)胞的單克隆抗體，成為單克隆抗體應(yīng)用領(lǐng)域的奠基者。經(jīng)過(guò)30多年發(fā)展，單克隆抗體已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要組成部分。繼重組蛋白后，單克隆抗體引領(lǐng)了第二次生物醫(yī)藥產(chǎn)品浪潮。它在疾病治療上具有廣闊的應(yīng)用前景，已被成功用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反應(yīng)等領(lǐng)域，成為生物制藥最大的產(chǎn)品類(lèi)別。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006年底在美國(guó)和歐盟市場(chǎng)上銷(xiāo)售的治療性單克隆抗體有20種，其中包括4種鼠源性單抗、5種嵌合性單抗、10種人源化單抗和1種全人源化單抗。到2008年底，嵌合性單克隆抗體占有49%的市場(chǎng)份額，人源化單抗占有31%，全人源化單抗占有11%，鼠源單抗只有不到10%。

可以預(yù)見(jiàn)，由于人源化抗體和完全人源化抗體的副反應(yīng)小、效價(jià)高，代表了未來(lái)單抗產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)。

臨床應(yīng)用

單克隆抗體在臨床上主要應(yīng)用于以下三個(gè)方面：腫瘤治療、免疫性疾病治療以及抗感染治療。用于治療癌癥的抗體占有44%的份額，用于治療關(guān)節(jié)炎和免疫性疾病的單抗占40%，而在進(jìn)入臨床試驗(yàn)和上市的單抗產(chǎn)品中，用于腫瘤治療的產(chǎn)品數(shù)量占比大概為50%。未來(lái)用于治療癌癥和自身免疫性疾病的單抗將繼續(xù)引領(lǐng)單抗市場(chǎng)，IMS預(yù)計(jì)這兩類(lèi)單抗銷(xiāo)售額有望突破100億和110億美元。

單抗產(chǎn)品之所以能夠發(fā)展迅速，是因?yàn)橄鄬?duì)于小分子藥物而言其最大的優(yōu)點(diǎn)是“精確”，能夠針對(duì)特異性的靶點(diǎn)進(jìn)行治療，降低副反應(yīng)的同時(shí)增強(qiáng)了功效。目前，單抗產(chǎn)品的治療機(jī)制大概分為兩類(lèi)，一類(lèi)是通過(guò)單抗本身與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合，達(dá)到利用自身免疫系統(tǒng)清除目標(biāo)蛋白的作用，代表性的產(chǎn)品有基因泰克的美羅華和赫賽汀。另一類(lèi)是將單抗與治療用的小分子藥物或放療藥物耦合，單抗幫助治療藥物找到病灶，以此來(lái)達(dá)到特異性治療的目的，代表性產(chǎn)品有成都華神的碘[131I]美妥昔單抗皮試制劑。

以單抗產(chǎn)品使用最為廣泛的腫瘤治療為例，在傳統(tǒng)的治療中，腫瘤患者一般會(huì)接受化療和放療兩種治療，但是不論哪種方式都會(huì)對(duì)患者的身體造成極大的傷害。在化療過(guò)程中，患者一般會(huì)出現(xiàn)腸胃功能混亂、免疫力降低、造血功能受抑制等副作用，而放療使患者本身要受到輻射傷害。究其原因，是因?yàn)檫@兩種傳統(tǒng)治療方法都是“廣譜”治療，也就是不論對(duì)腫瘤細(xì)胞還是正常細(xì)胞都會(huì)殺傷，效價(jià)較低。而單抗產(chǎn)品能夠精確到細(xì)胞級(jí)別，針對(duì)病灶進(jìn)行治療，效價(jià)較高。

行業(yè)發(fā)展

治療性抗體的發(fā)展經(jīng)歷了從多克隆抗體到單克隆抗體再到基因工程抗體三個(gè)階段，隨著基因工程技術(shù)的成熟，單抗產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入高速增長(zhǎng)階段。

1986年第一個(gè)治療性鼠源性單克隆抗體OKT3上市，然而其治療效果并不樂(lè)觀，抗體治療在1988年到1993年間陷入低谷。為了解決免疫原性問(wèn)題，其后誕生了各種人源化技術(shù)，2002年，第一個(gè)全人源化抗體Humira上市。到2006年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)了21種單克隆抗體藥物上市，其發(fā)展又重新進(jìn)入軌道。單克隆抗體是近年來(lái)復(fù)合增長(zhǎng)率最大的一類(lèi)抗體藥物，1999年全球單克隆抗體藥物的市場(chǎng)銷(xiāo)售額只有12億美元，2002年已經(jīng)達(dá)到40億美元，2004年全球銷(xiāo)售額大約為103億美元，其中8種銷(xiāo)售額最大的單克隆抗體藥物銷(xiāo)售額達(dá)到101億美元，其年均增長(zhǎng)率超過(guò)150%。據(jù)FDA預(yù)計(jì)，單克隆抗體藥物在未來(lái)10年內(nèi)將會(huì)成為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律，隨著已上市品種的不斷增長(zhǎng)以及新品種的上市，單克隆抗體藥物的市場(chǎng)份額將會(huì)迅速攀升。

單克隆抗體藥物近幾年增長(zhǎng)迅速，單克隆抗體產(chǎn)品已經(jīng)成為一個(gè)全球銷(xiāo)售額突破400億美元的大產(chǎn)業(yè)，目前單抗產(chǎn)品的銷(xiāo)售額占生物制藥的比例已經(jīng)超過(guò)30%，未來(lái)單抗產(chǎn)品將成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律。相比之下，化學(xué)制藥工業(yè)新藥的推出速度在逐步放緩，而隨著新靶點(diǎn)的大量發(fā)現(xiàn)，單抗類(lèi)藥物的研發(fā)工作正在如火如荼地進(jìn)行，未來(lái)單抗類(lèi)藥品有望成為主要的新藥來(lái)源。

行業(yè)主體方面，由于單克隆抗體研發(fā)的技術(shù)壁壘較高、研發(fā)周期較長(zhǎng)、需要強(qiáng)大的資金和技術(shù)支持，因此大型企業(yè)在單抗技術(shù)方面優(yōu)勢(shì)明顯。目前，國(guó)外的單抗產(chǎn)品主要集中在羅氏（基因泰克）、安進(jìn)、GSK 、強(qiáng)生等公司，這些公司已經(jīng)構(gòu)建了成熟的單抗研發(fā)平臺(tái)，在靶位基因的篩選、基因的測(cè)序、抗體結(jié)構(gòu)的構(gòu)建、工業(yè)化生產(chǎn)等一系列流程上有著明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。從目前已經(jīng)上市銷(xiāo)售的品種來(lái)看，單抗產(chǎn)品已經(jīng)由初期的鼠源性和嵌合性產(chǎn)品逐步轉(zhuǎn)向了人源化和完全人源化產(chǎn)品，大型企業(yè)在蛋白結(jié)構(gòu)重組方面也有著自己的優(yōu)勢(shì)。

同時(shí)，行業(yè)內(nèi)的并購(gòu)機(jī)會(huì)明顯增加，很多大型企業(yè)的單抗產(chǎn)品線(xiàn)都是通過(guò)收購(gòu)獲得的。早在1999 年強(qiáng)生公司就收購(gòu)了Centocor，獲得了其單抗技術(shù)平臺(tái)；2002 年安進(jìn)收購(gòu)了Immunex；禮來(lái)于2008 年收購(gòu)了Imclone；羅氏在早期就控股基因泰克公司，在基因泰克因生物制品大獲成功后，羅氏更是斥資468 億美金收購(gòu)了基因泰克剩余的股份，不斷發(fā)生的并購(gòu)表明生物制藥產(chǎn)業(yè)正在吸引越來(lái)越多的投資。

雖然單抗藥物已取得了很大的成功，但仍存在許多難以克服的問(wèn)題?？贵w靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主要問(wèn)題之一。由于人們對(duì)很多存在于靶細(xì)胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而在臨床應(yīng)用上存在很多不確定性，并由此產(chǎn)生了安全問(wèn)題，而這一點(diǎn)在免疫疾病的抗體治療中表現(xiàn)尤為突出。

2006年3月德國(guó)TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412（治療自身免疫性疾?。┰谟?guó)Northwick Park醫(yī)院進(jìn)行臨床研究，6個(gè)健康志愿者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，發(fā)生昏迷，在使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素后才控制住，但發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，而在此前的大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中卻沒(méi)有任何副反應(yīng)的跡象。另一個(gè)治療免疫性疾病的抗體藥物候選者抗CD40，也在臨床研究時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用?？梢钥闯隹贵w藥物所存在的安全風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)同一靶分子的不同表位有可能介導(dǎo)完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。其他適應(yīng)癥的抗體治療也存在脫靶可能，原因是靶分子也在其他組織中存在，而目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內(nèi)的分布、代謝、藥效和毒副反應(yīng)表現(xiàn)是否一致，這就為抗體的開(kāi)發(fā)帶來(lái)很大的臨床風(fēng)險(xiǎn)，這就是為什么很多藥物在一期臨床就失敗的原因。

此外，抗體藥物的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)成本也值得我們關(guān)注，它甚至被稱(chēng)為富貴藥。成本是決定抗體藥物未來(lái)發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。因?yàn)榕c其他科學(xué)技術(shù)發(fā)展的規(guī)律相同，具有巨大市場(chǎng)前景的產(chǎn)品在遇到難以克服的瓶頸問(wèn)題時(shí)，一定會(huì)刺激產(chǎn)生替代技術(shù)或物質(zhì)，如Aptmer等，都可以產(chǎn)生具有類(lèi)似抗體特異性結(jié)合和親和力的特征，但分子質(zhì)量更小，生產(chǎn)更為方便和廉價(jià)。所以，抗體藥物在未來(lái)有可能只會(huì)成為一類(lèi)概念藥物，新的更優(yōu)良的分子藥物會(huì)替代現(xiàn)有藥物，當(dāng)然這也是本身生物技術(shù)開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

目前在研產(chǎn)品基本以人源化和完全人源化產(chǎn)品為主，鼠源性的產(chǎn)品基本已經(jīng)沒(méi)有，這也表明隨著基因工程技術(shù)的進(jìn)步，單抗類(lèi)產(chǎn)品的類(lèi)型也開(kāi)始升級(jí)。各大公司都有眾多進(jìn)入了II、III 期臨床的產(chǎn)品，在研產(chǎn)品主要還是以腫瘤治療和自身免疫性疾病的治療為主。腫瘤疾病的治療類(lèi)型較現(xiàn)有產(chǎn)品有所拓展，增加了針對(duì)實(shí)體瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療產(chǎn)品，但主要還是以淋巴癌、乳腺癌等疾病為主。自身免疫性疾病的治療仍然主要以關(guān)節(jié)炎，哮喘和皮膚疾病為主，新增了針對(duì)老年癡呆癥和糖尿病的治療產(chǎn)品。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

國(guó)內(nèi)主要的治療性單抗產(chǎn)品市場(chǎng)仍然被進(jìn)口產(chǎn)品所占據(jù)，進(jìn)口產(chǎn)品主要以國(guó)外暢銷(xiāo)產(chǎn)品為主。而國(guó)產(chǎn)單抗產(chǎn)品正處于起步階段，早期產(chǎn)品以鼠源性產(chǎn)品為主，隨著中信國(guó)健和百泰生物推出了自己的人源化產(chǎn)品后，中國(guó)單抗產(chǎn)品類(lèi)型也開(kāi)始升級(jí)，但是還沒(méi)有國(guó)產(chǎn)的完全人源化產(chǎn)品。

目前，國(guó)內(nèi)形成了北京、上海、西安等抗體藥物的中試及產(chǎn)業(yè)化基地。北京基地以北京百泰生物技術(shù)公司和北京天廣實(shí)生物技術(shù)有限公司等為主形成；上?；匾陨虾Ｖ行艊?guó)健藥業(yè)有限公司等為主形成；西安基地由第四軍醫(yī)大學(xué)和成都華神集團(tuán)合作形成。

第一個(gè)五年：受益的公司將是目前已經(jīng)掌握單抗生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)并擁有豐富產(chǎn)品儲(chǔ)備的公司：蘭生股份（中信國(guó)?。?、百泰生物、海正藥業(yè)。

第二個(gè)五年：屆時(shí)多個(gè)重磅單抗將過(guò)專(zhuān)利保護(hù)期，所以目前已經(jīng)開(kāi)始布局單抗的大公司，他們有強(qiáng)大的資金做后盾，并不惜重金力爭(zhēng)引進(jìn)國(guó)外的技術(shù)和科研人員，以最快的速度將產(chǎn)品投放市場(chǎng)，未來(lái)價(jià)格相對(duì)合理的仿制藥以及原創(chuàng)藥產(chǎn)品的銷(xiāo)量能夠借助公司強(qiáng)大的銷(xiāo)售渠道實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)，例如麗珠集團(tuán)、一致藥業(yè)以及海正藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、華北制藥、雙鷺?biāo)帢I(yè)等。

第三個(gè)五年：當(dāng)單抗市場(chǎng)逐漸被打開(kāi)，傳統(tǒng)制藥的大企業(yè)錯(cuò)過(guò)單抗發(fā)展的第二波同時(shí)又進(jìn)入增長(zhǎng)乏力期時(shí)，為了尋找業(yè)績(jī)的增長(zhǎng)點(diǎn)，它們可能會(huì)收購(gòu)一些技術(shù)實(shí)力較好、產(chǎn)品質(zhì)地優(yōu)良，但資金缺乏、研發(fā)費(fèi)用不足的單抗小企業(yè)，借以實(shí)現(xiàn)單抗的大發(fā)展。雖然這是個(gè)遙遠(yuǎn)的故事，但是這將是所有大企業(yè)的必經(jīng)之路。

通過(guò)對(duì)單克隆抗體產(chǎn)品、應(yīng)用、市場(chǎng)和發(fā)展等方面的介紹，我們認(rèn)為該領(lǐng)域具備顯著的產(chǎn)品比較優(yōu)勢(shì)和成熟的技術(shù)環(huán)境，未來(lái)發(fā)展有著比較明確、樂(lè)觀的預(yù)期，應(yīng)當(dāng)作為醫(yī)藥領(lǐng)域投資的重點(diǎn)關(guān)注方向。我們也注意到，醫(yī)藥領(lǐng)域投資具有天然的不確定性和高風(fēng)險(xiǎn)，因此在進(jìn)行具體項(xiàng)目判斷時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)目方在單抗產(chǎn)業(yè)鏈的哪個(gè)環(huán)節(jié)、真正優(yōu)勢(shì)所在、下游應(yīng)用市場(chǎng)發(fā)展和替代產(chǎn)品的動(dòng)態(tài)等，還需要在投資和技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行大量細(xì)致的調(diào)研分析，以確保對(duì)真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)的辨識(shí)和投資的安全。