朱玲風(fēng) 杜 晶 任佳麗 李忠海 張 慧 李 遠

ZHU Ling-feng DU Jing REN Jia-li LIZhong-hai ZHANG Hui LIYuan

（中南林業(yè)科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，湖南 長沙 410004）

(Central South University of Forestry and Technology Institute of Food Science and Engineering,Changsha,Hunan 410004,China)

目前塑料制品因其質(zhì)輕、化學(xué)穩(wěn)定性好、易加工、易成型、原料價格便宜等優(yōu)點而廣泛的應(yīng)用于食品和藥品包裝。但是，為了改善聚合物材料加工和使用性能，在聚合物生產(chǎn)過程中會加入各種添加劑，這些添加劑并不能牢固結(jié)合在有機載體上，在一定的條件和作用下會游離于外環(huán)境，因包裝材料的不安全因素而影響食藥用安全甚至釀成事故的例子屢見不鮮[1]。為確保食藥用的安全，有必要研究塑料制品添加劑的安全性，如已發(fā)現(xiàn)廣泛用于藥品包裝材料的添加劑—全氟辛烷磺酸類物質(zhì)，具有較高的毒性[2]。目前國內(nèi)外對食品和藥品包裝材料中抗氧化劑的遷移檢測方面研究比較多，如意大利學(xué)者[3]報道了抗氧化劑Irganox1010和Irgafos168從聚烯烴類藥品包裝向油性內(nèi)容物中的遷移研究，林勤保等[4]對聚乙烯塑料包裝材料中4種抗氧劑（BHA，BHT,Irganox1010，Irganox1076）向脂肪食品模擬物遷移做了相關(guān)研究。

醫(yī)藥包裝材料是一種特殊的包裝材料，對其要求越加嚴(yán)格，醫(yī)用塑料對某些藥物有吸附和遷移作用，從而造成藥物濃度不穩(wěn)定，導(dǎo)致藥效學(xué)異常，影響臨床療效。徐小薇等[5,6]研究發(fā)現(xiàn)，在PVC輸液袋中,24 h相對0 h的胰島素百分?jǐn)?shù)含量為 78.9%～80.8%,48 h為65.72%～68.83%，張磊等[7,8]測得5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中存在外源性抗氧化劑168。遷移作用在液體藥品中普遍存在，抗氧化劑就是其中的一類遷移物，因此有對抗氧化劑的毒性研究的必要性。在實際應(yīng)用中，塑料通常添加幾種抗氧化劑，如嚴(yán)瑞娟等[9]測得5層共擠膜輸液用膜袋中含有抗氧化劑1010、330、168、1076。在20世紀(jì)70～90年代，瑞士汽巴公司已對BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168 4 種抗氧化劑純品做了較全面的毒理學(xué)研究，21世紀(jì)以來，國內(nèi)外對其研究較少，尤其是后三者，BHT比后三者毒性較高，且自身氧化易變色等原因，在塑料行業(yè)使用量越來越少，但應(yīng)用仍較廣泛。但對抗氧化劑的混合物毒性研究未見報道。為了研究塑料包裝材料中抗氧化劑混合物的毒性作用，首先選取某品牌輸液塑料瓶為材，通過高效液相色譜儀測的其中的抗氧化劑有BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168，含量比為 1∶6∶1∶9。故本試驗將這4種抗氧化劑1∶6∶1∶9混合，以混合物為研究對象，對其進行毒理學(xué)研究，從而為抗氧化劑混合物的安全應(yīng)用提供試驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器與受試物

電子天平:ARA520型,上海強森生物技術(shù)有限公司；

生物顯微鏡:9CA-SMUV型,上海光學(xué)儀器廠；

全自動血液分析儀:CA-500型，山東蘭橋醫(yī)學(xué)科技有限公司；

半自動生化分析儀：RT-1904C Rayto型，深圳市雷杜生命科技股份有限公司；

臺式高速離心機：TG16-WS型，湖南湘儀離心機儀器有限公司；

切片機：TKD-QPB型，孝感泰康達醫(yī)療設(shè)備有限公司；

BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168： 純 度 均 為98%，瑞士汽巴公司。

1.2 試驗動物

SPF級昆明種小鼠（18～22 g，25～35 g）和 SPF級SD大鼠（180～200 g）均由湖南斯萊克景達實驗動物有限責(zé)任公司提供，動物證號：SCXK（湘）2011-0033。試驗前，動物在試驗環(huán)境中適應(yīng)5 d，飼養(yǎng)條件為溫度20～24℃，相對濕度40%～60%，12 h光照，12 h黑暗。

1.3 方法

1.3.1 急性經(jīng)口毒性試驗 將昆明種小鼠隨機分為4個劑量組，1個溶劑對照組，每組10只動物，雌雄各半。以聚乙二醇—400為溶劑，將受試物按劑量分別為1 000，2 150，4 160，10 000mg/kg配置成溶液，用于劑量組染毒，對照組用溶劑染毒。采用灌胃方式（灌胃量為每20 g體重給予0.4mL）染毒，24 h內(nèi)灌胃4次，每次間隔6 h。染毒后觀察動物的一般體征變化與死亡情況，連續(xù)觀察14 d，試驗結(jié)束時將存活動物處死。結(jié)果判定參照GB 15193.3——2003。

1.3.2 遺傳毒性

(1)小鼠骨髓微核試驗：昆明種小鼠（體重25～35 g）隨機分成3個劑量組，1個陰性對照組和1個陽性對照組，每組10只，雌雄各半。以2%的吐溫-80為溶劑，將受試物按750mg/kg（低），1 500 mg/kg（中），3 000 mg/kg（高）配置成溶液，用于劑量組染毒，陰性對照組用體積分?jǐn)?shù)2%的吐溫-80水溶液染毒，陽性對照組用環(huán)磷酰胺染毒，劑量為64mg/kg。采用灌胃方式（灌胃量為每20 g體重給予0.6mL）染毒，30 h灌胃2次。第2次灌胃后6 h頸椎脫臼處死動物，取股骨的骨髓液，并與小牛血清混合后。常規(guī)涂片，用甲醇固定10min，自然晾干，Giemasa染色20min，自然晾干，雙盲法閱片。每只鼠計數(shù)1 000個嗜多染紅細(xì)胞，按雌雄性別，分別統(tǒng)計每組動物出現(xiàn)的微核總數(shù)及正染紅細(xì)胞數(shù)目，計算嗜多染紅細(xì)胞和正染紅細(xì)胞比率（PCE/NCE），結(jié)果判定參照GB 15193.5——2003。

(2)小鼠精子畸形試驗：雄性昆明種小鼠（體重25～30 g）隨機分成3個劑量組，1個陰性對照組和2個陽性對照組，每組10只，以體積分?jǐn)?shù)為2%的吐溫-80為溶劑，將受試物按750 mg/kg（低），1 500 mg/kg（中），3 000 mg/kg（高）配置成溶液，用于劑量組染毒，陰性對照組用體積分?jǐn)?shù)2%的吐溫-80水溶液染毒，陽性對照組用環(huán)磷酰胺染毒，劑量為64mg/kg。采用灌胃方式（灌胃量為每20 g體重給予0.6mL）染毒，連續(xù)灌胃5 d，首次染毒后的第35天頸椎脫臼處死小鼠，取出一側(cè)附睪，放入盛有1mL 0.9%氯化鈉注射液的平皿中，用眼科剪將附睪縱橫各一刀，靜止4 min，用合成纖維血網(wǎng)過濾，吸濾液常規(guī)涂片，用甲醇固定10min，自然晾干，用2%伊紅染色1 h，用水輕沖，晾干，雙盲法閱片，每只動物計數(shù)1 000個精子，統(tǒng)計每組出現(xiàn)的畸形精子總數(shù)，并計算其畸形率。結(jié)果判定參照GB 15193.7——2003。

1.3.3 大鼠30 d喂養(yǎng)試驗 SD大鼠（體重180～220 g）隨機分成3個劑量組和1個陰性對照組，每組20只，雌雄各半，以體積分?jǐn)?shù)為2%的吐溫-80為溶劑，將受試物按40mg/kg（低），400 mg/kg（中），800 mg/kg（高）配置成溶液，用于劑量組染毒，陰性對照組用體積分?jǐn)?shù)2%的吐溫-80水溶液染毒，采用灌胃方式（灌胃量為每200 g體重給予2mL）染毒，連續(xù)染毒30 d，試驗期間，每天觀察動物的一般體征、中毒表現(xiàn)和死亡情況；每周稱體重和飼料，計算增重和食物利用率。最后一次染毒后，逐只稱重，采集血液樣本進行血液學(xué)、生化學(xué)檢查，解剖取心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺，腦、性器官臟器稱重，計算臟體比，并觀察有無明顯臟器病變，同時對以上器官及胃腸進行組織病理學(xué)檢查。數(shù)據(jù)處理和結(jié)果判定等參照GB 15193.13——2003。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件對試驗數(shù)據(jù)進行單因素方差分析和t檢驗。

2 結(jié)果與分析

2.1 急性毒性試驗

每次染毒后，動物出現(xiàn)少動，不進食現(xiàn)象，但第2天即可恢復(fù)正常。試驗期間，動物一般體征表現(xiàn)正常，除極少數(shù)死亡動物有胃腸脹氣外，其他死亡動物的心、肝、脾、肺、腎等器官未發(fā)現(xiàn)肉眼可觀察到的異常病變。試驗結(jié)束后對存活動物進行剖檢，肉眼未觀察到相關(guān)器官發(fā)生異常病變。以上觀察表明，受試物未表現(xiàn)出較強的急性毒性。試驗觀察期間，對照組和1 000mg/kg 劑量組小鼠未見死亡，2 150，4 160，10 000mg/kg各劑量組的10只小鼠分別死亡1，3，4只，結(jié)合機率單位—劑量對數(shù)法可計算出以昆明種小鼠為試驗動物，受試物的經(jīng)口急性毒性LD50值為11 340mg/kg，根據(jù)中國的小鼠急性經(jīng)口毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，該樣品屬無毒級。

2.2 遺傳毒性試驗

2.2.1 小鼠骨髓微核試驗 按雌雄性別分別統(tǒng)計各組動物的微核總數(shù)與正染紅細(xì)胞總數(shù)，結(jié)果見表1。通過t檢驗可知，各劑量組的小鼠微核率與陰性對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而陽性對照組與陰性對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。由此表明，受試物對嗜多染紅細(xì)胞微核的產(chǎn)生無顯著影響。同時，陰性對照組及各劑量組的PCE/NCE在 0.6～1.2，陽性對照組 PCE/NCE<0.6。根據(jù) GB 15193.5——2003可以判定劑量組對骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)的增殖無明顯抑制作用。所以，通過微核率及嗜多染紅細(xì)胞和正染紅細(xì)胞比率（PCE/NCE）兩個指標(biāo)可初步確定抗氧化劑混合物對小鼠骨髓細(xì)胞染色體無損傷作用。

2.2.2 小鼠致畸試驗 各劑量組動物的精子畸形率與陰性對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而陽性對照組精子畸形率顯著高于陰性對照組及各劑量組（P<0.01），未觀察到受試物對小鼠精子的損害作用。每組動物10只，每只動物受檢1 000個精子，結(jié)果匯總見表2。

表1 抗氧化劑混合物對小鼠骨髓細(xì)胞微核的影響Table1 Effect of antioxidants compounds onmicronucleus of cell bornmarrows ofmice（±s，n=10）

表1 抗氧化劑混合物對小鼠骨髓細(xì)胞微核的影響Table1 Effect of antioxidants compounds onmicronucleus of cell bornmarrows ofmice（±s，n=10）

**.與陰性對照組相比，P<0.01。

組別 雌性雄性PCE/NCE 微核數(shù) 微核率/‰ PCE/NCE 微核數(shù) 微核率/‰低劑量組中劑量組高劑量組陰性對照陽性對照0.86±0.08 0.84±0.07 0.79±0.11 0.90±0.04 0.42±0.04 41 47 48 43 196 8.2±1.3 9.4±2.1 9.6±1.5 8.6±1.5 39.2±3.9**0.91±0.08 0.88±0.07 0.86±0.08 0.93±0.08 0.41±0.05 44 46 51 43 196 8.8±0.8 9.2±1.3 10.2±1.5 8.6±1.1 39.2±6.6**

2.3 大鼠30 d喂養(yǎng)試驗

表2 抗氧化劑混合物對小鼠精子畸形率的影響Table2 Effects of antioxidants compounds on sperm malformation rate ofmice（±s，n=10）

表2 抗氧化劑混合物對小鼠精子畸形率的影響Table2 Effects of antioxidants compounds on sperm malformation rate ofmice（±s，n=10）

**.與陰性對照組相比，P<0.01。

畸形率/‰70.0±4.9 68.3±5.9 71.1±10.1 66.7±6.1 172.5±8.0**組別低劑量組中劑量組高劑量組陰性對照陽性對照精子畸形數(shù)/個700 683 711 667 1 725

染毒期間，大鼠無死亡，一般體征無異常，各劑量組大鼠體重、進食量及食物利用率與陰性對照組比較差別沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。由表3可知，在染毒期間及恢復(fù)期，與陰性對照組比較，各劑量組大鼠白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板及白細(xì)胞分類的檢驗結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；由表4可知，各劑量組大鼠血清總蛋白、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、尿素、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、肌酸激酶、葡萄糖生化檢查結(jié)果與陰性對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；由表5和表6可知，各試驗組大鼠主要臟體比與陰性對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。受試物染毒30 d后，停藥恢復(fù)性觀察2周，對大鼠的主要臟器進行病理組織學(xué)檢查，結(jié)果表明大鼠腦、心、肺、肝、腎、胰、腎上腺、脾、胃、十二指腸、睪丸、附睪、子宮、卵巢、大腸、胸腺等經(jīng)肉眼及鏡檢均無病理性改變，可初步判定受試物對大鼠無亞慢性毒性作用。

3 結(jié)論

表3 抗氧化劑混合物試驗?zāi)┢趯Υ笫笱Ｒ?guī)的影響Table3 Effects of antioxidants compounds on blood routine andwhite blood cell classification of the terminal stage of rats（±s，n＝10）

表3 抗氧化劑混合物試驗?zāi)┢趯Υ笫笱Ｒ?guī)的影響Table3 Effects of antioxidants compounds on blood routine andwhite blood cell classification of the terminal stage of rats（±s，n＝10）

時間 組別 白細(xì)胞/(×109 L-1)紅細(xì)胞/(×1012 L-1)血紅蛋白/(g·L-1)血小板/(×109 L-1) 淋巴細(xì)胞/%白細(xì)胞分類中間細(xì)胞/% 中性粒細(xì)胞/%給藥末期對照組低劑量組中劑量組高劑量組12.61±3.17 12.67±3.83 11.28±2.54 12.55±4.20 12.81±3.98 12.41±4.39 12.69±4.28 12.75±4.20 209.40±49.67 202.90±51.00 206.30±47.67 212.20±55.09 1 083.60±126.03 1 054.10±88.22 1 124.00±129.50 1 074.80±127.78 81.51±4.56 82.11±4.70 82.38±3.76 82.05±3.02 11.00±2.64 10.54±3.04 11.06±2.73 10.94±2.62 7.61±2.65 7.68±1.94 6.56±1.96 7.19±1.27

本試驗針對塑料醫(yī)藥包裝材料中常用的BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168[10]4種抗氧化劑混合物的

毒性進行研究。結(jié)果顯示：小鼠急性經(jīng)口LD50>10 000mg/kg，屬無急性毒性級；小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子致畸試驗結(jié)果均為陰性，可初步判定無染色體損傷及精子損害毒性；30 d喂養(yǎng)試驗顯示大鼠體重、食物利用率、血常規(guī)、血液生化指標(biāo)、臟器比、以及心、肝、脾、肺、腎、腸胃、腦、生殖器官的病理組織學(xué)檢查均未見異常改變,表明抗氧化劑混合物無顯著亞慢性毒性。

續(xù)表3

表4 抗氧化劑混合物對大鼠試驗?zāi)┢谘荷挠绊慣able4 Effects of antioxidants on blood biochemistry of the terminal stage of rats（±s，n＝10）

時間 組別 總蛋白/(g·L-1) 白蛋白/(g·L-1) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶/(U·L-1)谷草轉(zhuǎn)氨酶/(U·L-1)堿性磷酸酶/(U·L-1)總膽紅素/(μmol·L-1)給藥末期恢復(fù)性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組60.43±6.32 58.23±6.00 57.71±3.97 56.03±4.60 56.97±5.12 57.52±4.52 54.95±4.46 54.97±4.17 30.58±3.17 29.61±2.71 29.61±3.03 29.00±2.85 28.01±2.12 28.40±2.17 28.02±2.35 28.57±2.45 39.09±11.11 41.95±8.18 44.70±11.76 43.78±6.95 39.87±8.74 42.12±9.19 42.59±5.17 46.74±6.16 121.47±23.59 120.53±23.28 129.93±17.33 129.67±13.75 121.76±23.52 122.19±22.18 117.56±24.51 126.55±18.85 222.08±36.85 210.90±47.99 259.73±65.17 227.07±54.28 220.66±50.82 217.59±59.93 224.10±34.10 219.65±62.38 6.26±1.84 5.65±1.73 5.96±1.28 5.89±1.33 6.36±1.84 6.24±1.92 6.17±1.63 6.08±1.44時間 組別 尿素/(mmol·L-1)肌酐/(μmol·L-1)甘油三酯/(mmol·L-1)總膽固醇/(mmol·L-1)肌酸激酶/(U·L-1)葡萄糖/(mmol·L-1)給藥末期恢復(fù)性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組11.93±2.19 11.34±2.59 10.86±1.79 10.89±1.56 11.43±1.90 11.22±2.08 11.61±2.40 11.45±2.01 94.31±7.96 90.38±8.29 93.43±11.67 90.26±6.59 93.06±13.75 94.04±9.91 91.44±7.49 92.25±8.43 1.86±0.62 1.92±0.54 1.40±0.39 1.45±0.35 1.99±0.67 1.95±0.52 1.81±0.48 2.03±0.49 1.74±0.27 1.71±0.28 1.70±0.25 1.77±0.26 1.66±0.22 1.81±0.20 1.62±0.20 1.64±0.16 621.53±171.29 686.81±157.19 680.98±146.54 740.88±127.87 723.86±181.14 837.69±408.55 741.86±194.80 770.02±201.32 11.68±2.41 11.18±2.16 10.82±2.27 11.04±2.58 11.25±3.12 12.05±2.41 10.64±2.02 11.89±2.25

表5 抗氧化劑混合物對試驗雌性大鼠臟器系數(shù)的影響Table5 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios of female rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

表5 抗氧化劑混合物對試驗雌性大鼠臟器系數(shù)的影響Table5 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios of female rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

時間 組別 心系數(shù) 肝系數(shù) 脾系數(shù) 肺系數(shù) 腎系數(shù)給藥末期對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.308±0.037 0.312±0.019 0.318±0.022 0.328±0.038 3.99±0.284 4.08±0.249 4.22±0.568 4.17±0.114 0.188±0.019 0.194±0.011 0.204±0.027 0.210±0.030 0.458±0.050 0.488±0.055 0.506±0.071 0.474±0.048 0.328±0.019 0.322±0.026 0.352±0.031 0.344±0.050恢復(fù)性觀察期0.332±0.023 0.318±0.025 0.328±0.028 0.360±0.034時間 組別 腦系數(shù) 子宮系數(shù) 卵系數(shù) 胸腺系數(shù) 腎上腺系數(shù)對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.308±0.008 0.302±0.018 0.304±0.015 0.320±0.016 4.03±0.240 3.92±0.418 4.06±0.207 4.18±0.198 0.192±0.025 0.200±0.038 0.194±0.025 0.200±0.023 0.450±0.308 0.446±0.027 0.438±0.029 0.410±0.029給藥末期恢復(fù)性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.504±0.102 0.512±0.075 0.516±0.083 0.510±0.064 0.480±0.034 0.450±0.025 0.488±0.038 0.472±0.045 0.180±0.025 0.182±0.033 0.202±0.024 0.196±0.021 0.196±0.026 0.200±0.022 0.184±0.017 0.194±0.024 0.024±0.004 0.025±0.003 0.026±0.004 0.026±0.005 0.027±0.004 0.022±0.008 0.026±0.006 0.026±0.007 0.188±0.026 0.216±0.027 0.182±0.030 0.190±0.016 0.186±0.018 0.188±0.026 0.190±0.033 0.190±0.036 0.012±0.002 0.011±0.002 0.012±0.003 0.012±0.002 0.012±0.002 0.011±0.002 0.011±0.001 0.011±0.001

表6 抗氧化劑混合物對試驗雄性大鼠臟器系數(shù)的影響Table6 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios ofmale rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

表6 抗氧化劑混合物對試驗雄性大鼠臟器系數(shù)的影響Table6 Effects of antioxidants compounds on the organ/body ratios ofmale rats（±s，n＝10） /(10-2g·g-1)

時間 組別 心系數(shù) 肝系數(shù) 脾系數(shù) 肺系數(shù) 腎系數(shù)給藥末期恢復(fù)性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.308±0.015 0.310±0.012 0.310±0.022 0.318±0.036 0.322±0.027 0.314±0.021 0.304±0.018 0.316±0.015 4.26±0.395 4.05±0.177 4.09±0.434 4.34±0.371 4.17±0.233 3.97±0.265 4.06±0.178 4.09±0.268 0.200±0.026 0.182±0.024 0.204±0.011 0.202±0.029 0.192±0.024 0.206±0.023 0.204±0.017 0.200±0.019 0.464±0.036 0.474±0.053 0.456±0.051 0.448±0.050 0.426±0.047 0.460±0.061 0.422±0.053 0.408±0.029 0.356±0.025 0.340±0.027 0.344±0.029 0.362±0.052 0.358±0.032 0.340±0.019 0.346±0.024 0.382±0.040時間 組別 腦系數(shù) 附睪系數(shù) 睪丸系數(shù) 胸腺系數(shù) 腎上腺系數(shù)給藥末期恢復(fù)性觀察期對照組低劑量組中劑量組高劑量組對照組低劑量組中劑量組高劑量組0.454±0.023 0.422±0.033 0.440±0.037 0.440±0.033 0.450±0.051 0.466±0.064 0.468±0.036 0.460±0.043 0.112±0.013 0.124±0.026 0.122±0.013 0.124±0.018 0.130±0.025 0.120±0.020 0.124±0.015 0.124±0.015 0.396±0.052 0.440±0.052 0422±0.026 0.424±0.029 0.404±0.033 0.396±0.036 0.422±0.028 0.410±0.028 0.162±0.026 0.168±0.024 0.162±0.028 0.164±0.039 0.176±0.027 0.174±0.019 0.186±0.034 0.182±0.029 0.010±0.002 0.010±0.003 0.011±0.003 0.010±0.003 0.011±0.003 0.011±0.002 0.011±0.003 0.011±0.003

由本試驗結(jié)果可知，BHT、Irganox1010、Irganox1076、Irgafos168混合物無明顯的毒性作用，并且由于4種抗氧化劑不溶于水、見光不穩(wěn)定且推薦量小于0.5%使得實際液體藥品中抗氧化劑的遷移量非常少[11]，所以在醫(yī)藥包裝材料中使用以上4種抗氧化劑是相對安全的。但是，研究表明可能存在微量遷移物與藥品發(fā)生相互作用導(dǎo)致藥效降低的隱患，如趙霞[12]在藥用丁基膠塞與頭孢曲松鈉的相容性研究中，得出丁基膠塞中抗氧化劑在藥物的貯存過程中，容易從膠塞中遷移至藥物中，進而引起藥物溶解度的下降，使藥物溶液的澄清度變差，影響藥物的穩(wěn)定性。所以，在實際應(yīng)用中，應(yīng)綜合考慮藥品與醫(yī)藥包裝材料中添加劑的性質(zhì)，正確選擇合適的包裝材料。

1 趙天琪.對100家生產(chǎn)企業(yè)164份藥品說明書的調(diào)查分析[J].中國藥房,1997,8(4):178.

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3 張弢.國內(nèi)外有關(guān)塑料助劑研究的期刊文摘[J].塑料助劑,2004(1):48.

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5 徐小薇,杜小莉,李大魁,等.3種不同材質(zhì)輸液容器對15種藥物的吸著性實驗[J].中國藥學(xué)雜志,2004,39(3):206～208.

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10 梁誠.塑料抗氧劑生產(chǎn)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[J].塑料助劑,2004(2):4～7.

11 劉志剛,王志偉.3種聚烯烴抗氧化劑在不同食品模擬物內(nèi)的不穩(wěn)定性試驗研究[J].包裝工程,2008,29(4):1～3.

12 趙霞.藥用丁基膠塞與頭孢曲松鈉的相容性研究[D].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2006.