傅 敏 綜述 彭佑銘 審校

慢性腎臟病(CKD)是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，其發(fā)病率逐年上升。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型統(tǒng)計(jì)顯示，普通人群CKD發(fā)病率為10.8%，其中腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)＜60 ml/(min·1.73m2)者占 1.73%［1］。腎性貧血是CKD最常見的并發(fā)癥之一，Astor等［2］研究發(fā)現(xiàn)，隨著GFR逐漸下降，貧血發(fā)生率逐漸上升。Barros等［3］研究亦顯示，GFR ＜25～30 ml/min 的患者中，90%患者存在貧血。貧血嚴(yán)重程度與血液透析(HD)患者死亡率及心血管事件密切相關(guān)［4，5］，故治療貧血是CKD一體化治療的重要組成部分。在糾正貧血的過(guò)程中血紅蛋白(Hb)可呈明顯上下波動(dòng)現(xiàn)象，稱之為Hb波動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析(MHD)患者普遍存在這一現(xiàn)象，并與其預(yù)后密切相關(guān)［6］，了解Hb的原因和影響因素可利于指導(dǎo)MHD患者的治療，本文就此作一簡(jiǎn)述。

Hb波動(dòng)的定義

多項(xiàng)研究顯示CKD患者Hb水平在110～120 g/L時(shí)獲益最大，Hb過(guò)高或過(guò)低均可增加心力衰竭、心源性死亡等心血管事件發(fā)生率和死亡率［7，8］。因此國(guó)際上基本一致將HD患者的Hb目標(biāo)值定為110 ～120 g/L。Kalantar－Zadeh 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在治療腎性貧血過(guò)程中，頻繁檢測(cè)的Hb并非局限在某一狹窄范圍內(nèi)，而是圍繞某一水平上下波動(dòng)，這一現(xiàn)象稱為Hb波動(dòng)，亦可稱之為Hb變異性。Hb波動(dòng)有一范圍，即在一定時(shí)間內(nèi)Hb變異的范圍［9］。Hb波動(dòng)具有周期性，即在＞8周的時(shí)間內(nèi)，Hb上升或下降，然后朝初始相反方向下降或上升的病理過(guò)程，其下降或上升的幅度≥15 g/L［10］。正常人群Hb亦存在生理性波動(dòng)，一年內(nèi)波動(dòng)幅度≤10 g/L［11］。

影響Hb波動(dòng)因素

Hb波動(dòng)由一系列內(nèi)在和外在的因素所致(表1)，且各個(gè)因素相互關(guān)聯(lián)、相互影響。

藥物相關(guān)因素

促紅細(xì)胞生成類藥(ESAs) 促紅細(xì)胞生成素(EPO)是體內(nèi)調(diào)節(jié)前體紅細(xì)胞增生、分化以及保持外周血紅細(xì)胞濃度的最主要成分。腎臟損傷可使EPO分泌減少，體內(nèi)EPO水平下降，從而使機(jī)體合成紅細(xì)胞減少，導(dǎo)致貧血。隨著ESAs的引入，其已成為全球治療腎性貧血的基礎(chǔ)藥物。Boudville等［12］研究發(fā)現(xiàn)，使用ESAs治療的CKD患者(特別是HD者)普遍存在Hb波動(dòng)。其原因大致為:(1)ESAs的使用間歇:ESAs治療可使機(jī)體血漿中EPO濃度出現(xiàn)短暫、間歇及非生理性高峰，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成過(guò)程出現(xiàn)明顯的非生理性波動(dòng)［8］，有研究亦發(fā)現(xiàn)使用ESAs間歇越長(zhǎng)，其血漿EPO濃度出現(xiàn)明顯波動(dòng)就越少［13，14］;(2)ESA＇s 劑量調(diào)整:劑量調(diào)整使 Hb生成速度改變，故劑量調(diào)整可致更大的 Hb波動(dòng)［15］，有研究顯示影響Hb波動(dòng)因素中劑量調(diào)整約占80%［9］，劑量調(diào)整頻率越大，Hb 波動(dòng)就越大［16］。(3)機(jī)體對(duì)ESA＇s應(yīng)答性不一:對(duì)EPO應(yīng)答高者，Hb波動(dòng)明顯較大［10］。(4)ESAs給藥途徑不同:其生物利用率不同，其中皮下注射給藥者生物利用率高于靜脈注射給藥［17］，ESAs藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)亦不同，故給藥途徑的改變亦可導(dǎo)致Hb波動(dòng)。

藥物因素ESAs的藥代動(dòng)力學(xué)ESAs劑量、頻率、使用途徑鐵劑的劑量、調(diào)整頻率、服用途徑干擾紅細(xì)胞生成的藥物(ACEI、ARB、腫瘤化療藥物等)患者相關(guān)人口資料及臨床狀態(tài)年齡、性別、種族及社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件等影響血液稀釋狀態(tài)的因素(如體內(nèi)水分過(guò)多等)患者的依從性并發(fā)癥(糖尿病、心血管疾病等)住院治療原發(fā)病類型及CKD水平CKD相關(guān)合并狀態(tài)(如甲狀旁腺激素亢進(jìn)等)并發(fā)鐮狀細(xì)胞性貧血等血液系統(tǒng)疾病鐵缺乏胃腸出血等透析治療及頻繁檢測(cè)ESAs的治療炎癥因子感染透析導(dǎo)管相關(guān)性感染、肺炎、泌尿道感染等明顯感染輕微腹膜炎、丙型肝炎、慢性牙齦感染等潛伏感染炎癥全身炎癥性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)慢性炎癥(如營(yíng)養(yǎng)不良－炎癥綜合征等)惡性腫瘤醫(yī)療治療規(guī)范及保險(xiǎn)政策

鐵儲(chǔ)存及鐵劑 鐵缺乏是MHD患者貧血的重要原因，透析器、透析管道中殘余血丟失等原因使機(jī)體鐵缺乏［18］，同時(shí)EPO治療使機(jī)體鐵消耗過(guò)多，故絕大多數(shù) EPO治療的 MHD患者，均需補(bǔ)鐵治療［19］。向骨髓提供鐵的過(guò)程是ESAs誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成過(guò)程的限速步驟。間斷、停用等不規(guī)則使用鐵劑，可使Hb生成過(guò)程出現(xiàn)波動(dòng)。應(yīng)用規(guī)律的低劑量鐵劑，可提高EPO應(yīng)答效應(yīng)，減少EPO劑量，進(jìn)而減少Hb波動(dòng)［20］。鐵缺乏是導(dǎo)致EPO應(yīng)答低下最重要的因素［21］，51.6%患者因鐵缺乏而導(dǎo)致ESAs的低應(yīng)答性［22］。鐵蛋白是衡量體內(nèi)鐵儲(chǔ)存的重要指標(biāo)，高鐵蛋白(＞500 ng/ml)水平，可能與感染、氧化應(yīng)激有關(guān)［23］，而感染、氧化應(yīng)激可破壞紅細(xì)胞，使紅細(xì)胞減少。近期研究發(fā)現(xiàn)鐵儲(chǔ)存的波動(dòng)與Hb波動(dòng)直接密切相關(guān)［24］。故鐵儲(chǔ)存狀態(tài)及鐵劑的應(yīng)用可直接影響Hb波動(dòng)，亦可通過(guò)改變EPO的劑量、應(yīng)答性、氧化應(yīng)激及感染等間接方面致Hb波動(dòng)。

左卡尼汀 左卡尼汀即左旋肉毒堿，是細(xì)胞的基本成分，是機(jī)體產(chǎn)生能量過(guò)程中的重要物質(zhì)。透析患者因長(zhǎng)期食欲不佳，胃腸吸收功能差，加上透析中丟失，可導(dǎo)致左卡尼汀缺乏，有研究提示透析過(guò)程中血漿左卡尼汀可降至基線水平的40%左右。左卡尼汀可改善機(jī)體EPO的應(yīng)答，提高EPO作用效果，增加Hb生成速度，亦可提高蛋白質(zhì)平衡，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，同時(shí)降低紅細(xì)胞膜脆性，減少紅細(xì)胞破壞，延長(zhǎng)紅細(xì)胞壽命［25－28］，補(bǔ)充左卡尼汀可抵抗慢性炎癥及氧化應(yīng)激的作用［29］。

透析因素 透析不充分者尿毒癥毒素蓄積，破壞內(nèi)環(huán)境，使紅細(xì)胞壽命縮短，并可增強(qiáng)炎癥應(yīng)答、氧化應(yīng)激及EPO抵抗作用［29］，致貧血難以糾正并使Hb濃度出現(xiàn)波動(dòng)。高通量透析器具有高彌散及超濾作用，對(duì)毒素清除效果強(qiáng)于低通量透析器［30］。不同材料透析膜的生物相容性不同，生物相容性差的透析膜更易發(fā)生氧化應(yīng)激，破壞紅細(xì)胞［31，32］。同時(shí)透析前后及透析間期體重增減的不同，可使體內(nèi)Hb稀釋程度不一，導(dǎo)致Hb出現(xiàn)明顯波動(dòng)。

感染因素 MHD患者因免疫力下降，較正常人易發(fā)生肺炎等嚴(yán)重感染。同時(shí)因透析患者尿量逐漸減少，泌尿道逐漸失去功能而廢用，易蓄積大量細(xì)菌致感染。機(jī)體在感染狀態(tài)下可分泌大量炎癥因子，致使內(nèi)環(huán)境紊亂，不僅影響鐵的代謝，亦可降低機(jī)體對(duì) EPO 的應(yīng)答性［33，34］，同時(shí)直接破壞紅細(xì)胞，加速殘余腎功能的喪失，貧血進(jìn)一步加重，增加住院率［35，36］;最終使機(jī)體生成紅細(xì)胞減少，破壞紅細(xì)胞增多，Hb出現(xiàn)波動(dòng)。

住院因素 HD患者經(jīng)常住院，住院期間反復(fù)采血化驗(yàn)，且醫(yī)院細(xì)菌病毒多而雜，易致體內(nèi)發(fā)生炎癥、透析導(dǎo)管感染等。再者因住院而錯(cuò)過(guò)或改變EPO治療等均可影響紅細(xì)胞的生成及破壞［38］，導(dǎo)致Hb波動(dòng)。

營(yíng)養(yǎng)因素 營(yíng)養(yǎng)不良、血漿白蛋白下降，使合成Hb原料不足，及合成速度發(fā)生變化，Hb出現(xiàn)波動(dòng)。血漿白蛋白下降可致機(jī)體抵抗力下降，增加患者的住院率［38］。另外，營(yíng)養(yǎng)不良可致鐵、葉酸、維生素及肉毒堿等物質(zhì)缺乏，亦可使患者對(duì)EPO的應(yīng)答性降低，其均提示營(yíng)養(yǎng)不良可間接的影響Hb波動(dòng)［21，39］。

除此之外，亦還有眾多因素影響著Hb波動(dòng)，如甲狀旁腺激素(PTH)亦可影響EPO的效果，研究顯示PTH＞300 pg/ml的患者糾正相同水平的貧血所需的EPO劑量增加［40］，同時(shí)嚴(yán)重的PTH亢進(jìn)可致紅系祖細(xì)胞的減少［15］。

由此可知，Hb波動(dòng)是多因素所致，EPO的劑量與方式應(yīng)用是其最主要的原因，鐵劑、左卡尼汀藥物的使用、透析、炎癥、住院及營(yíng)養(yǎng)等相互作用影響EPO的效果。通過(guò)多元統(tǒng)計(jì)分析可知，其中EPO劑量的改變、靜脈鐵劑的使用或劑量的改變、近期住院等因素均是Hb波動(dòng)的獨(dú)立因素［10］，各因素可直接或間接影響Hb波動(dòng)。

Hb波動(dòng)與預(yù)后的關(guān)系

Hb是機(jī)體內(nèi)運(yùn)輸氧的最主要成分，確保機(jī)體組織和器官得到持續(xù)、穩(wěn)定氧供，因此正常人Hb波動(dòng)幅度一般＜10 g/L［11］。Hb波動(dòng)致輸送至組織或器官的氧隨之波動(dòng)，導(dǎo)致組織或細(xì)胞反復(fù)出現(xiàn)局部相對(duì)缺血而損傷或出現(xiàn)功能障礙。尤其易累及心臟，因局部反復(fù)缺血，心輸出量增加、心肌肥厚［41］，最終導(dǎo)致心力衰竭。同時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)亦可受累，致猝死率增加［42］;局部缺氧亦可致腎小管間質(zhì)纖維化，加速腎臟惡化［43］;另一方面，Hb波動(dòng)亦可使體內(nèi)鐵平衡失調(diào)，促發(fā)一系列不良反應(yīng)［44］。故HD患者預(yù)后不僅與Hb水平有關(guān)，還與Hb波動(dòng)有關(guān)。波動(dòng)幅度越大，其住院率及同患多種疾病的概率就越大［45］，心臟負(fù)擔(dān)亦加重，導(dǎo)致心血管事件增加。生存分析可知，Hb波動(dòng)每增加10 g/L，其死亡率增加33%［42］。Hb波動(dòng)的時(shí)間亦與MHD患者的預(yù)后相關(guān)，其中Hb維持在靶目標(biāo)水平時(shí)間越長(zhǎng)，腎臟存活時(shí)間亦延長(zhǎng)，而Hb水平低于靶目標(biāo)水平的時(shí)間越長(zhǎng)，住院率及死亡率明顯增加［46，47］。

小結(jié):MHD貧血患者廣泛存在Hb波動(dòng)，特別是EPO治療者。Hb波動(dòng)可明顯增加患者的心血管事件、腎臟惡化及自主神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)病率、住院率及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。Hb波動(dòng)是多因素所致，除年齡、性別、種族等內(nèi)在因素外，還受EPO、鐵劑、左卡尼汀使用，住院，感染，透析等多方面因素的影響。在糾正CKD患者貧血的同時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)，根據(jù)患者生理及臨床狀態(tài)實(shí)行個(gè)體化藥物治療與充分性HD治療相結(jié)合，同時(shí)提高患者免疫力，減少感染及住院次數(shù)，盡可能的減少Hb的波動(dòng)，提高患者的生活質(zhì)量及生存率。

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