系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

楊 靜 綜述 劉志紅 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，常引起多器官系統(tǒng)的不可逆性損害，影響患者的壽命和生活質(zhì)量。SLE臨床表現(xiàn)多樣，血清學(xué)和免疫學(xué)指標(biāo)變異性很大，不典型SLE的診斷仍然是臨床工作的難點(diǎn)。多個(gè)學(xué)術(shù)組織相繼制訂了SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前以1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR，1988年前稱American Rheumatism Association，ARA)修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣泛，但在實(shí)際應(yīng)用中仍發(fā)現(xiàn)該標(biāo)準(zhǔn)有諸多不足。為滿足臨床和研究的需要，系統(tǒng)性狼瘡國際協(xié)作組(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)重新制訂了SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文簡要回顧SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展史，并對新標(biāo)準(zhǔn)及其制訂過程進(jìn)行詳細(xì)闡述。

SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧

1971年，ARA首次制定了 SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，用于SLE臨床試驗(yàn)、人群調(diào)查及其研究，而非臨床診斷，但在實(shí)際應(yīng)用中已成為SLE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。1982年，ARA對SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行第一次修訂［3］，去除脫發(fā)和雷諾現(xiàn)象，增加了血清學(xué)指標(biāo)(抗核抗體、抗ds-DNA抗體和抗Sm抗體)，并在制訂過程中采用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)，經(jīng)驗(yàn)證后用于臨床診斷［4-7］。1997年，ACR再次對其進(jìn)行修訂［8］，去除了第10項(xiàng)中的“狼瘡細(xì)胞陽性”，并將“梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽性”改為“抗磷脂抗體陽性”，即增加了抗心磷脂抗體陽性和狼瘡抗凝物陽性，此次修訂為ACR診斷治療委員會的共識，未經(jīng)過任何驗(yàn)證。

此外許多研究組使用新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法制訂SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1984年，Clough等［9］用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理來自Cleveland醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)，得出SLE的加權(quán)診斷標(biāo)準(zhǔn);2002年，Costenbader等［10］對此診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，構(gòu)建了Boston加權(quán)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Sanchez等［11］發(fā)現(xiàn)，與ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，該診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感度較高、特異度較低。1988年，Edworthy等［12］用遞歸劃分法構(gòu)建了分類樹作為SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感度和特異度均較高。

表1 1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

表2 1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂版系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］

SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)簡介

SLICC是由臨床研究者組成的國際性組織，由其提出的SLICC/ACR損傷指數(shù)(DI)［13］，是目前研究SLE的重要工具。為滿足臨床和研究的需要，SLICC制訂了新的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括推導(dǎo)和驗(yàn)證兩個(gè)步驟［14］。

推導(dǎo)步驟:(1)從患者的醫(yī)療記錄中提取出重要的臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo);(2)由參會醫(yī)療中心提供706例連續(xù)性患者資料，包括SLE患者及對照者，對照者為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌炎、慢性皮膚狼瘡等易與SLE混淆的自身免疫性疾病患者;(3)共702例患者獲得共識診斷(＞80%的參會專家就診斷達(dá)成一致)。在702例患者中算出每一項(xiàng)臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)的敏感度和特異度;(4)用廣泛邏輯回歸和決策樹分析法對這些臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行篩選和組合，再用遞歸劃分法進(jìn)行提煉并加以改進(jìn)，產(chǎn)生初步診斷標(biāo)準(zhǔn)。由SLICC成員以投票的方式產(chǎn)生最終的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表3 SLICC制訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)*［14］

續(xù)表3

分別用SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)和1997年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)對上述共識診斷的702例患者進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，與后者相比，前者敏感度較高(94% vs 86%，P ＜0.0001)，特異度相同(92%vs 93%，P=0.39)，誤診率較低(49例vs 70例，P=0.0082)。

驗(yàn)證步驟:(1)由參會中心另外提供690例患者資料，包括SLE患者和對照者，入選要求同推導(dǎo)步驟;(2)共615例患者獲得共識診斷，余75例患者按少數(shù)服從多數(shù)的原則獲得診斷，作為金標(biāo)準(zhǔn);(3)分別用SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)和1997年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)對690例患者進(jìn)行診斷，用Kappa統(tǒng)計(jì)分別量化兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)和金標(biāo)準(zhǔn)之間的一致性，用McNemar's試驗(yàn)評估兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異。

與1997年ACR修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感度較高(97%vs83%，P＜0.0001)，但特異度較低(84%vs 96%，P＜0.0001)，Kappa值較高(0.82 vs 0.79)，誤診率較低(62例 vs 74例，P=0.24)，故SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能高于1997年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)。在獲得共識診斷的615例患者中，SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度分別為98%和91%，而ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度分別為88%和98%，且前者比后者的誤診人數(shù)少9人。

SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)的解釋

SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂歷時(shí)8年，充分反映了SLICC的觀點(diǎn)，即SLE是由自身抗體驅(qū)動的臨床疾病，僅有臨床癥狀或僅有血清學(xué)陽性均不能診斷。

該診斷標(biāo)準(zhǔn)較1997年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)在以下方面有改動:(1)將顴部紅斑和光敏感合并為一項(xiàng)，避免了重復(fù)計(jì)算;將急性和亞急性皮膚狼瘡合并為一項(xiàng);(2)慢性皮膚狼瘡獨(dú)立為一項(xiàng)，包括盤狀紅斑及其他類型皮膚損害，為更好地使用新標(biāo)準(zhǔn)，疑診為SLE的患者需到皮膚科咨詢，甚至行皮膚活檢;(3)增加了非瘢痕性脫發(fā);(4)重新定義了關(guān)節(jié)炎，即關(guān)節(jié)線疼痛伴晨僵30 min(無需攝片)，須排除纖維性肌痛引起的彌漫性疼痛;(5)尿蛋白定量改為隨機(jī)尿的蛋白與肌酐比值法，摒棄了試紙法測定尿蛋白;(6)增加了診斷神經(jīng)系統(tǒng)損害的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)中只有癲癇和精神病;(7)血液系統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)只要一次異常即可診斷，并建議在一些種族中重新界定白細(xì)胞減少的參考值［15］;(8)免疫學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)變化較大，將抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗(yàn)假陽性、抗心磷脂抗體均作為獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn);對ELISA法檢測抗ds-DNA抗體提出更高要求，抗磷脂抗體中增加了抗β2糖蛋白I抗體，抗心磷脂抗體中增加了 IgA亞型［16］，且抗心磷脂抗體低滴度陽性無診斷意義;(9)增加了低補(bǔ)體、直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性兩項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但為避免“重復(fù)計(jì)算”，若患者存在溶血性貧血，則需剔除直接抗人球蛋白試驗(yàn)這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn);(10)最重要變化是腎活檢證實(shí)符合LN(ISN/RPS 2003病理分型)［17］，伴 ANA或抗 ds-DNA抗體陽性也可診斷為SLE。

小結(jié):SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)為SLE的臨床診治和科研提供了一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)，使用簡便，反映了自1982年ARA診斷標(biāo)準(zhǔn)提出后的29年來對SLE認(rèn)識的進(jìn)步，解決了ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)中部分問題，其制訂過程符合Fries［18］提出的五項(xiàng)要求。經(jīng)過驗(yàn)證，SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)較1997年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感度更高，誤診率更低。SLICC診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床相關(guān)性更好，更符合SLE發(fā)病機(jī)制，因此對臨床試驗(yàn)和縱向觀察研究更有利。由于SLE并非都為多系統(tǒng)性損害，有時(shí)僅表現(xiàn)為慢性皮膚狼瘡，僅5%的慢性皮膚狼瘡進(jìn)展至系統(tǒng)性損害，因此需要將SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)和慢性皮膚狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)分開，慢性皮膚狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由皮膚科醫(yī)師另行制訂［19］。

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